ESMO2022 | 七大前沿进展汇总！

欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议。2022年ESMO大会于法国巴黎结合线上的方式举行，大会涵盖了肿瘤领域的基础研究、转化研究以及最新的临床研究进展，为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

前沿看点   

1、替雷利珠单抗在经治晚期NSCLC亚洲和非亚洲患者中具有良好的疗效

2、奥布替尼+R-CHOP在非GCB DLBCL患者中表现出令人印象深刻的总缓解率和无进展生存期

3、减量的Trastuzumab Deruxtecan可维持HER2突变NSCLC的疗效

4、ctDNA可作为中国患者DLBCL预后的预测工具

5、卡博替尼联合纳武利尤单抗+伊匹单抗可改善晚期RCC患者的PFS

6、Dr. DiSilvestro谈奥拉帕利维持治疗晚期卵巢癌的7年随访数据

7、Dr. Strickler谈图卡替尼单药治疗HER2阳性CRC的疗效

替雷利珠单抗在经治晚期NSCLC亚洲和非亚洲患者中具有良好的疗效

周彩存 教授

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任、同济大学医学院肿瘤研究所所长、世易医健ASCO Direct™ China”血管生成抑制剂和EGFR-TKI联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)”的中方主席、“肺癌的免疫治疗”的中方主席、Pre-ASCO中国峰会”COVID-19疫情期间的肿瘤临床试验”的中方主席

根据2022年ESMO大会期间公布的III期RATIONALE-303试验(NCT03358875)的最终亚组分析结果，在既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)亚洲和非亚洲患者中，替雷利珠单抗(BGB-A317)与多西他赛相比，表现出持续的临床获益改善。

在数据截止日期2021年07月15日，观察到亚洲人群中抗PD-1单克隆抗体(n=424)的总生存期(OS)相比化疗(n=219)改善。中位OS分别为17.8个月(95%CI，15.4-20.6)和12.2个月(95%CI，9.4-13.8)(HR，0.65；95%CI，0.54-0.79)。在非亚洲人群中，替雷利珠单抗(n=111)的中位OS为14.9个月(95%CI，11.8-17.5)，多西他赛(n=51)为11.9个月(95%CI，7.0-15.0)(HR，0.73；95%CI，0.48-1.11)。

在亚洲人群中，与多西他赛(n=219)相比，替雷利珠单抗治疗(n=424)也可延长无进展生存期(PFS)，中位PFS分别为4.1个月(95%CI，3.3-4.3)和2.4个月(95%CI，2.1-3.6)(HR，0.62；95%CI，0.51-0.75)。在非亚洲人群中，替雷利珠单抗和多西他赛组的中位PFS分别为6.3个月(95%CI，4.2-8.3)和4.1个月(95%CI，2.2-5.8)(HR，0.67；95%CI，0.45-1.00)。

此外，在亚洲亚组中，替雷利珠单抗引起的客观缓解率(ORR)为21.5%，而多西他赛为5.9%。研究组的中位缓解持续时间(DOR)为13.8个月(95%CI，9.0-21.8)，对照组为4.2个月(95%CI，2.1-7.2)。在非亚洲亚组中，替雷利珠单抗和多西他赛组达到的ORR分别为27.0%和11.8%；中位DOR分别为10.3个月(95%CI，6.2-19.9)和6.1个月(95%CI，2.1-12.5)。

“在RATIONALE-303研究中，与多西他赛相比，替雷利珠单抗在既往接受过治疗的亚洲和非亚洲晚期NSCLC患者中改善了OS，并始终表现出有利的疗效获益，包括PFS、ORR和DOR，” 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授及其同事在数据海报中写道。

替雷利珠单抗进行了专门设计，以尽量减少Fcγ受体与巨噬细胞的结合。

RATIONALE-303入组了患有经组织学证实的局部晚期或转移性鳞状或非鳞状NSCLC、在至少1种含铂方案治疗期间或治疗后进展的成人患者。患者既往接受的全身化疗不得超过2线。

研究参与者按2:1的比例随机接受替雷利珠单抗200mg静脉(IV)给药或多西他赛75mg/m^2 IV给药，每3周一次。

试验的共同主要终点是意向治疗(ITT)人群和肿瘤细胞PD-L1表达至少为25%的患者人群的OS。关键次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、DOR和安全性。

在数据截止日期为2020年08月10日的试验中期分析中，与多西他赛相比，替雷利珠单抗显著改善了ITT人群的OS。这些结果支持该药物在中国获批用于治疗化疗后疾病进展的晚期NSCLC患者。在最终分析时（数据截止日期为2021年07月15日），在该人群中，与化疗相比，单克隆抗体持续改善OS。

作为2022年ESMO大会海报展示的一部分，研究者分享了试验中检查的亚洲和非亚洲亚组的最终分析数据。

2017年11月至2020年4月期间，共有643例亚洲患者和162例非亚洲患者接受随机化。最终分析时，亚洲亚组中替雷利珠单抗和多西他赛组的中位随访时间分别为17.2个月和10.7个月；非亚洲亚组中，分别为14.3个月和10.4个月。

在两个亚组中，观察到治疗组之间的基线特征大体平衡。

关于安全性，替雷利珠单抗组亚洲患者发生的≥3级治疗中出现的不良反应(TEAE)少于多西他赛组（分别为41.1%和75.2%）；严重TEAE的发生率分别为35.7%和31.4%。在非亚洲人群中，替雷利珠单抗组和多西他赛组中≥3级TEAE的发生率分别为45.9%和72.9%；发生严重TEAE的患者比例分别为29.7%和37.5%。

替雷利珠单抗组和多西他赛组中最常见的≥3级TEAE（至少25%的亚洲患者发生）分别为贫血(4.0%vs7.1%)、食欲下降(1.2%vs1.0%)、呼吸困难(1.4%vs1.9%)、恶心(0%vs0.5%)、白细胞计数降低(0.2%vs21.9%)、中性粒细胞计数降低(0.7%vs32.4%)、白细胞减少症(0.2%vs17.1%)、疲乏(0%vs2.9%)、中性粒细胞减少症(0.5%vs24.8%)和脱发(0%vs0.5%)。

在非亚洲患者中，替雷利珠单抗组和多西他赛组最常见的≥3级TEAE包括贫血(0.9%vs6.3%)、食欲下降(0%vs2.1%)、呼吸困难(4.5%vs6.3%)、白细胞计数下降(0%vs2.1%)、中性粒细胞计数下降(0%vs6.3%)、白细胞减少症(0%vs10.4%)、疲乏(2.7%vs4.2%)、中性粒细胞减少症(0.9%vs41.7%)和脱发(0%vs2.1%)。

在亚洲亚组中，10.6%接受替雷利珠单抗治疗的患者和12.4%接受多西他赛治疗的患者发生导致治疗终止的TEAE；在非亚洲亚组中，这些发生率分别为17.1%和16.7%。

记者Kristi Rosa

奥布替尼+R-CHOP在非GCB DLBCL患者中表现出令人印象深刻的总缓解率和无进展生存期

根据在2022年ESMO大会上公布的研究结果，奥布替尼(orelabrutinib，ICP-022) 联合利妥昔单抗(Rituxan)、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)治疗，在既往未经治疗的非生发中心B细胞样(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)结外疾病患者中，取得更好的总缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)，且毒性是可以接受的。

奥布替尼是一种新的口服共价BTK抑制剂，靶向B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。

由于非GCB DLBCL患者的预后较差，尤其是结外疾病患者，因此启动了本项II期研究(NCT05498259)，以检查奥布替尼联合R-CHOP治疗该患者人群的疗效和安全性。

入组患者为18~75岁、免疫组化证实为非GCB DLBCL、PET-CT证实为结外侵犯的患者。要求患者至少有1个可测量病灶，可测量淋巴结或肿块至少15mm，ECOG体能状态0-2，淋巴瘤国际预后评分≥2，预期寿命≥6个月，器官和骨髓功能良好。

患者接受标准R-CHOP联合口服奥布替尼150mg/天，21天为一个周期，共6个周期。

研究的主要终点是总缓解率(ORR)，包括迷你缓解率（定义为前21天肿瘤缩小≥25%的患者比率）和完全缓解率。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

共入组22例患者，中位年龄为52岁（21-72岁）。8例患者为男性(36.3%)，11例(50.0%)国际预后指数为3-5，12例(54.5%)为双表达DLBCL，3例(13.6%)为TP53突变，19例为IV期疾病(86.4%)。最常见的结外部位(n=22)为心包或胸膜或腹膜(45.5%)、胃肠道(27.3%)和肾脏或肾上腺(22.7%)。

结果显示，在中位随访11个月时，所有22例患者的总缓解率为86.4%，17例患者的完全缓解(CR)率为77.3%。此外，13.6%的患者(n=3)发生疾病进展。

对于双表达DLBCL患者，ORR为75.0%(n=9)。所有9例患者均达到CR，3例患者(25%)出现疾病进展。

尽管所有患者均未达到中位PFS，但5个月PFS率为90.9%(95%CI，79.6-100)。入组试验的所有患者均存活，关于安全性，严重不良反应包括3例发热性中性粒细胞减少(13.6%)、2例肺炎(9.1%)和1例房扑(4.5%)。

“奥布替尼联合R-CHOP治疗伴有结外病变的非GCB DLBCL的疗效，在该单中心临床实践中令人印象深刻，且毒性可接受。” 广西医科大学附属肿瘤医院王明月博士在报告中说。

记者Jordyn Sava

减量的Trastuzumab Deruxtecan可维持HER2突变NSCLC的疗效

Koichi Goto, MD

日本国家癌症中心

根据在2022年ESMO大会上报告的DESTINY-Lung02试验(NCT04644237)中期分析的结果，在HER2突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki(Enhertu)的临床获益和可耐受安全性特征维持在5.4kg/mg vs 6.4kg/mg，证实了FDA批准剂量的获益-风险比。

在研究预先指定的早期队列(PEC)中，较低剂量水平(n=52)的确认总缓解率(cORR)为53.8%(95%CI，39.5%-67.8%)，较高剂量水平(n=28)为42.9%(95%CI，24.5%-62.8%)。较低剂量还显示出优越的安全性和耐受性，包括较低的间质性肺病(ILD)发生率。

“安全性特征与Trastuzumab Deruxtecan已确定的安全性特征基本一致，但5.4mg/kg组患者发生3级或以上药物相关AE(不良反应)的频率较低，且停药、减量和中断给药的频率较低，” 日本国家癌症中心的Koichi Goto教授在介绍数据时表示。

DESTINY-Lung01试验(NCT03505710)显示了6.4mg/kg剂量的该药物在既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者中的疗效。

DESTINY-Lung02试验正在研究2个剂量水平的获益-风险特征。该试验的研究者评估了Trastuzumab Deruxtecan 5.4mg/kg和6.4mg/kg每3周一次给药，将患者按2:1的比例随机分配至较低剂量组和较高剂量组。主要终点是盲态独立中心审查的cORR，次要终点包括研究者评估的cORR、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期、总生存期以及安全性和耐受性。

入组患者须患有确认HER2突变的转移性NSCLC。他们需要接受既往治疗，包括铂类药物化疗，如果他们既往或当前患有非感染性ILD，则不符合入组条件。

在数据截止日期2022年03月24日，对PEC中52例分配至5.4mg/kg Trastuzumab Deruxtecan组和28例分配至6.4mg/kg组的患者进行了评估。该队列在中期分析截止日期前随机分配4.5个月或更早，以提供更好的疗效评估。在安全性分析人群中，101例被分配接受5.4mg/kg，50例被分配接受6.4mg/kg。

在PEC的5.4mg/kg组中，27例(51.9%)部分缓解(PR)、1例(1.9%)完全缓解(CR)、19例(36.5%)疾病稳定(SD)患者、2例(3.8%)疾病进展(PD)患者和3例(5.8%)不可估计(NE)患者。在6.4mg/kg组中，11例(39.3%)PR、1例(3.6%)CR、14例(50.0%)SD、1例(3.6%)PR和1例(3.6%)NE。

低剂量组和高剂量组分别有47例(90.4%；95%CI，79.0%-96.8%)和26例(92.9%；95%CI，76.5%-99.1%)患者达到经证实的DCR。较低剂量组和较高剂量组的中位DOR分别为NE（4.2-NE）和5.9个月（2.8-NE）。

对数据截止日期2022年06月22日的缓解进行的额外分析显示，5.4mg/kg组的中位DOR为8.7个月(95%CI，7.1-NE)，cORR为57.7%(95%CI，43.2%-71.3%)。

在安全性和耐受性方面，较低剂量组和较高剂量组中任何级别治疗中出现的不良反应(TEAE)的发生率分别为92.1%和100%。≥3级TEAE的发生率分别为31.7%和58.0%。较低剂量组9.9%的患者发生TEAE相关剂量降低，该组7.9%的患者停药，13.9%的患者中断给药。在较高剂量组中，TEAE导致的剂量减少率为26.0%，停药率为16.0%，给药中断率为30.0%。

ILD是一种关注的TEAE，低剂量组和高剂量组中的发生率分别为5.9%和14.0%。此外，高剂量组的中位治疗持续时间更短：PEC组为4.7个月 vs 5.5个月，安全性人群为3.3个月 vs 3.7个月。

根据该试验的数据，FDA最近批准了该患者人群的5.4mg/kg剂量。

“总体证据和积极的获益-风险平衡支持FDA批准Trastuzumab Deruxtecan 5.4mg/kg作为用于既往经治HER2突变NSCLC患者的HER2靶向治疗，并支持将Trastuzumab Deruxtecan确立为该人群的新标准治疗。”Goto总结道。

记者Jonah Feldman

ctDNA可作为中国患者DLBCL预后的预测工具

关涛博士

山西省肿瘤医院血液科

2022年ESMO大会期间展示的回顾性分析结果表明，循环肿瘤DNA(ctDNA)可能作为中国弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后因素和肿瘤特异性生物标志物。

在研究中，治疗前ctDNA变异等位基因频率(VAF)水平成功用于预测缓解率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，发现与实体瘤中观察到的一致。

“ctDNA可以预测DLBCL患者的结果，”特拉维夫Sourasky医学中心血液科主任Irit Avivi博士说。“这可能是大多数DLBCL患者治疗后随访的工具，但并非在所有患者中，至少不是全都使用这种包含59个基因的panel，但还有包括更多基因的panel。”

目前在血液系统恶性肿瘤中，ctDNA通常用作微小残留病的标志物。然而，DLBCL是一种异质性疾病，需要预测预后的方法。

Avivi评论说：“ctDNA在研究中的确正在成为我们实践的重要工具，我相信在1到3年后，它将被常规使用。”

主要研究者、山西省肿瘤医院血液科的关涛博士试图确定ctDNA是否可用于预测DLBCL患者的结局，正如至今为止的研究中实体瘤的结果所见。此外，研究者还试图确定DLBCL亚型的典型突变。

本研究共纳入172例接受59基因新一代测序(NGS)面板基因检测的新诊断DLBCL患者。

治疗前，74.4%的患者检测到ctDNA。

最常见的基因突变是PCLO（33.6%的患者）和PIM1（32.8%的患者）。KMT2D、CREBBP、BCL2、TP53、KLHL6和MYC基因突变在生发中心B细胞(GCB)疾病中更为常见（P=0.012；P=0.011；P=0.036；P=0.020；和P=0.0056），而CD79B在非GCB患者中更常见(P=0.023)。Avivi指出，研究表明CD79B与结外疾病和非GCB亚型相关。

研究者发现治疗前ctDNA VAF与国际预后指数(IPI)和Ann Arbor疾病分期相关。

“发现VAF与IPI和分期相关，这也并不奇怪。如果有更高的VAF水平，患者的结果将会更差，IPI也是一个非常强的预测因素，预示着更差的结果，”Avivi说。“我们知道，在实体瘤患者中，较高的VAF负荷通常与较差的结局相关，DLBCL也是如此。”

VAF水平升高与乳酸脱氢酶水平升高(P<0.0001)、骨髓受累(P=0.0277)和巨大肿瘤(P=0.0047)相关，所有这些都是DLBCL的不良预后因素。与VAF水平较低的患者相比，ctDNA VAF水平高于23%的所有患者的PFS和OS均较短。认为与VAF水平和OS的相关性显著。

“我问自己，现在的结果是否真的很有价值，因为一切都与非常简单的临床预后因素相关？”Avivi总结道。“预测患者结局方面是否会出现更多的价值？这是一个尚未解决的问题。”

记者Lisa Astor

卡博替尼联合纳武利尤单抗+伊匹单抗可改善晚期RCC患者的PFS 

Toni Choueiri, MD

美国Dana-Farber癌症研究所

在晚期肾细胞癌(RCC)患者中，与安慰剂相比，卡博替尼(Cabometyx)联合标准治疗纳武利尤单抗(Opdivo)和伊匹单抗(Yervoy)的三药联合治疗方案，使疾病进展或死亡风险降低了27%。

III期COSMIC-313试验(NCT03937219)的数据显示，卡博替尼联合纳武利尤单抗/伊匹木单抗(n=276)未达到中位无进展生存期(PFS)（95%CI，14.0-不可评价[NE]），而安慰剂组为11.3个月(95%CI，7.7-18.2)(n=274；HR，0.73；95%CI，0.57-0.94；P=0.013)。12个月PFS率分别为57%和49%。

此外，加用卡博替尼的客观缓解率(ORR)为43%(95%CI,37.2%-49.2%)，而安慰剂组为36%(95%CI,30.1%-41.8%)。

美国Dana-Farber癌症研究所Toni Choueiri教授在2022年ESMO大会期间公布了该数据。

当按中等风险(75%)和低风险(25%)分层时，在IMDC中等风险组中，卡博替尼联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗的PFS获益更大。在中危亚组中，三药联合治疗组未达到中位PFS(95%CI，16.9-NE)，而安慰剂组为11.4个月(95%CI，7.6-17.3)，疾病进展风险降低37%(HR，0.37；95%CI，0.47-0.85)。在中危疾病患者中，卡博替尼与安慰剂相比的ORR分别为45%(95%CI,38.1%-52.0%)和35%(95%CI,28.6%-42.0%)。

在低风险疾病患者中，卡博替尼联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗组的中位PFS为9.5个月(95%CI，7.8-17.3)，安慰剂组为11.2个月(95%CI，4.0-NE)(HR，1.04；95%CI，0.65-1.69)。卡博替尼与安慰剂的ORR分别为37%(95%CI,25.8%-50.0%)和38%(95%CI,26.2%-50.7%)。

卡博替尼联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗的安全性特征通常可控，且与各相应治疗组分的特征一致。然而，三药联合治疗方案的不良反应(AE)更常发生，包括肝转氨酶升高、腹泻和皮肤毒性。总体而言，卡博替尼组和安慰剂组中分别有73%和41%的患者发生3/4级治疗相关AE(TRAE)。每组各有3例患者(1%)发生5级TRAE，分别有12%和5%的患者因TRAE而中止治疗。

“COSMIC-313是第一项报告在转移性RCC中，使用三药联合疗法成功强化治疗的研究，” 德国Essen大学附属医院西德癌症中心的Viktor Grünwald博士在评论数据的新闻稿中说。“在伊匹单抗+纳武利尤单抗的基础上加用卡博替尼，改善了伊匹单抗/纳武利尤单抗两药联合的不足，这是早期发现的进展。然而，通常强化治疗会带来额外的风险。患者获得了更优的疾病控制获益，但也出现了额外的毒性、治疗暂停和停药。”

在全球、双盲、随机III期试验中，患者随机接受40mg卡博替尼每日一次或匹配的安慰剂。所有患者均接受3mg/kg纳武利尤单抗IV每3周一次+1mg/kg伊匹单抗IV每3周一次共4个周期，随后接受卡博替尼剂量或安慰剂+480mg纳武利尤单抗每4周一次，给药时间长达2年。本试验不允许交叉。

2019年6月至2021年3月，855例患者被随机分配至卡博替尼组(n=428)或安慰剂组(n=427)。

在前550例随机化患者中，由盲态独立放射学审查委员会根据RECIST1.1评估的PFS作为主要终点。次要终点包括意向治疗人群的总生存期、ORR、缓解持续时间和安全性。

符合入组标准的条件包括，根据IMDC标准，患者既往可能未接受过全身治疗，其疾病为透明细胞成分，风险为中等至低。

Choueiri指出OS随访正在进行中。

“尽管在COSMIC-313中，伊匹单抗/纳武单抗/卡博替尼三药联合治疗的PFS优于伊匹单抗/纳武单抗两药联合治疗，但未报告OS数据，”Grünwald补充道。“如果三药联合要成为一种新型标准治疗，可能需要在临床环境中与目前推荐的免疫两药联合进行比较，并取得成熟的OS数据。”

记者Kristie L. Kahl

Dr. DiSilvestro谈奥拉帕利维持治疗晚期卵巢癌的7年随访数据

美国布朗大学沃伦阿尔伯特医学院Paul A. DiSilvestro博士讨论了奥拉帕利（利普卓）维持治疗晚期卵巢癌的7年随访数据。  

III期SOLO-1试验(NCT01844986)在BRCA突变、一线化疗后进展的卵巢癌患者中比较了奥拉帕利单药维持治疗与安慰剂。

在这项描述性分析中，研究者在总生存期(OS)的分析中分配了没有统计学意义的α，作为查看数据状况的一种方式。奥拉帕利维持治疗组的中位OS尚未达到，安慰剂组的中位总生存期为75个月。这产生的风险比为0.55，或者在患者确诊7年后死亡风险降低45%。

这意味着，奥拉帕利组67%的女性在诊断后7年存活，而安慰剂组为45%。

Dr. Strickler谈图卡替尼单药治疗HER2阳性CRC的疗效

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美国杜克大学医学院John H. Strickler博士讨论了图卡替尼(Tukysa)单药治疗HER2阳性结直肠癌(CRC)的疗效。

2期MOUNTAINEER试验(NCT03043313)检查了图卡替尼单药治疗与图卡替尼联合曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗既往接受过治疗的转移性HER2阳性CRC患者的疗效。

研究者之前已经介绍了A和B队列中图卡替尼联合曲妥珠单抗的数据，通过盲法独立中心审查显示稳健的缓解率为38%。在ESMO2022年会上，研究者报告了队列C的研究结果，在相同的患者人群中评价了图卡替尼单药治疗，结果显示缓解率较低，为3%。

该研究允许队列C的患者在治疗12周时无缓解时交叉接受图卡替尼联合治疗。交叉后缓解率为18%，疾病控制率为82%。

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