2022年度最猛生物技术公司Top15，张锋新公司上榜，mRNA、基因治疗、AI制药受关注

编译丨王聪 来源丨Fierce Biotech 

20世纪是科技的世纪，而21世纪，被遗传学家 Craig Venter 和 Daniel Cohen 称为“生物学的世纪”。人们曾以为，在这个“生物学的世纪”，人类可以更长寿、更健康，并取得超越过去的成就。然而，我们如今仍在与古老的瘟疫作斗争，细菌和病毒仍能找到新的方式攻击人类，慢性病、老年病和遗传疾病仍在拖累很多人的生活质量和寿命。2019年底暴发的新冠疫情仍在蔓延，世界各地突然激增的猴痘病例也提醒着我们，生物学是多么脆弱。 

日前，生物科技媒体  Fierce Biotech 评选了年度生物技术公司Top15，这些公司中，有的致力于寻找遗传疾病的治疗方法，有的借助人工智能更快地发现药物；有的试图挑战不可成药靶点；有的利用RNA来治疗癌症；有的想通过新技术保护患者免受药物毒性作用... 

以下是Top15榜单 （按公司名称首字母排序） ： 

Agomab Therapeutics

使用 ALK 抑制剂更安全的治疗克罗恩病

创立时间：2017年 

临床重点：主要候选药物是 AGMB-129，是一种胃肠道限制性 ALK-5 抑制剂，目前处于1期临床试验中，有望成 为 治疗纤维狭窄性克罗恩病的新疗法。

Agomab Therapeutics 成立的短短几年时间里，受到了许多制药公司的关注。2022年7月，辉瑞公司领投了其B+轮融资，除了投资外，辉瑞还将共同开发 AGMB-129， 目前 Agomab  已完成1.14亿美元的B轮融资。AGMB-129 用于治疗纤维狭窄性克罗恩病，这是一种使回肠下部变窄的疾病，会导致患者出现肠道阻塞和严重的疼痛以及消化问题，影响大约一半的克罗恩病患者，尽管市场上有不少针 对克罗恩病的畅销药物，但目前还没有特定的药物可以帮助纤维狭窄性克罗恩病患者。AGMB-129 并非最早开发的 ALK5 抑制剂，但之前的 ALK5 抑制剂在全身使用时存在心脏毒性。而 AGMB-129 经过修饰后会在肠道局部高浓度，而不会全身暴露，从而避免了心脏毒性，这也是辉瑞感兴趣的原因。 

Amphista Therapeutics

创造下一代靶向蛋白质降解剂

创立时间：2017年 

临床重点：正在开发一系列双功能分子，旨在利用靶向蛋白质降解来消除致病蛋白质。 

2021年3月，Amphista 完成5300万美元 B 轮融资，让许多制药公司注意到了这家新公司。 2022年5月，Amphista 宣布与 BMS 和德国默克分别达成合作，利用其特有的蛋白质降解平台，开发新一代蛋白降解疗法， 合作总金额 高达23亿美元 。 现有的靶向蛋白质降解疗法，通过配体或分子胶将要降解的蛋白质与降解剂连接起来，从而降解蛋白质。但是已知的 将蛋白质与降解剂连接起来的配体数量很有限。Amphista 希望开发出能在全身大部分起作用的双功能分子，扩展蛋白质降解疗法的应用范围。据悉，该公司将在2023年年中确定主要研发管线，并在年底提交IND申请。 

Arbor Biotechnologies

使用广泛的基因编辑工具库开发基因疗法

创立时间：2017年 

临床重点：专注于为肝脏和中枢神经系统的遗传疾病开发基因组编辑器 Arbor 由 CRISPR 先驱张锋和遗传分析大师 David Walt 等人共同创立，该公司拥有一个正在不断增加的基因编辑工具库，包括 DNA 核酸酶、RNA 核酸酶和转座酶，能够通过传统的 DNA 双链断裂、碱基编辑和位点特异性大片段基因替换的方式实现基因编辑。

这些不断增加的基因编辑工具的编辑能力覆盖了超过90%的人类基因组位点。 2021年8月24日，Arbor 宣布与 Vertex 签订价值高达12亿美元的合作，Vertex 将获得 Arbor 专有的 CRISPR 基因编辑技术开发针对糖尿病、镰状细胞病及β-地中海贫血等一系列疾病的基因工程细胞疗法。 2021年11月9日， Arbor  宣布完成 2.15亿美元 的B轮融资，累计融资超过3亿美元。今年，Arbor 还与 TCR2 Therapeutics 和博雅辑因签署了合作协议。 

 肝脏 和中枢神经系统疾病是 Arbor 的主要关注领域，肝脏是基因治疗最容易的器官，可以使用脂质纳米颗粒来 （LNP） 递送，而中枢神经系统疾病难以使用小分子或单抗来治疗，但是可以通过腺相关病毒 （AAV） 递送基因编辑工具来治疗。 因为它们是基因编辑工具可以与现有的脂质纳米颗粒和腺相关病毒系统一起提供的地方。肝脏被认为是基因治疗最容易的目标，中枢神经系统包括许多已被证明难以采用小分子或抗体方法治疗的遗传疾病。 Arbor 计划在2023年底前向 FDA 提交首个基因疗法的临床试验申请，用于治疗原发性高草酸尿症，并计划在2024年进行首个患者给药。第二个项目将是针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的基因疗法。据悉，Arbor 自己专注于体内基因疗法的开发，而将基因编辑工具授权给其他合作伙伴进行体外基因编辑疗法的开发。

AviadoBio

用创新的基因疗法治疗神经退行性疾病

创立时间： 2019年 

临床重点：专注于通过基因疗法治疗神经退行性疾病，如额颞叶痴呆 （FTD） 和肌萎缩侧索硬化症 （ALS，渐冻症） 。

 因为血脑屏障的存在，针对大脑疾病的治疗，尤其是神经退行性疾病，是一个众所周知的难题。但是，猛病还需猛药医，为了解决递送难题，AviadoBio 选择了直接向大脑注射病毒载体的方法，该公司已经在小鼠、绵羊和猴子上证实了这种方法的安全性。有望实现“一次治疗，终身有效”。 AviadoBio 的治疗额颞叶痴呆 （FTD） 的基因疗法 AVB-101，于今年4月获得美国和欧洲的孤儿药资格，并计划在明年年底在欧洲和美国开始1/2期临床试验。 2019年成立之初，AviadoBio 的创始团队自筹了1600万美元种子轮融资，2021年完成了8000万美元的A轮融资。 

Generate Biomedicines

使用机器学习创造自然界从未有过的蛋白质

创立时间： 2018年 

临床重点：Generate Biomedicines 的主要关注领域是肿瘤学、免疫学和传染病。 

Generate Biomedicines  公司建立在一个雄心勃勃的概念之上—— 了解 DNA 如何决定蛋白质功能，并利用这些见解 来生成具有所需属性的新分子，而不依赖于动物免疫系统产生。 Moderna 公司的 CEO Stéphane Bancel 是 Generate 公司的董事会成员，他认为这家专注于从头设计新型蛋白质的公司可能是近年来出现的最有影响力的公司之一。找到靶标蛋白，定义想要靶向的表位，然后通过计算设计并生成一种蛋白与之结合并驱动所需功能，这对于开发新疗法无疑是颠覆式的。 2021年底， Generate 完成了3.7亿美元B轮融资，此外，还与安进达成了19亿美元的合作。目前，Generate 已经创造了超过一百万种在自然界中从未存在过的蛋白质，并对其中一些进行了测试。该公司还计划湿实验室和冷冻电镜平台，以确定其创造的蛋白质的结构和功能。 明年年初，Generate 计划向 FDA 提交其对冠状病毒的中和抗体的临床试验申请，预计在2023年底，自身免疫病和哮喘的两个项目也将进入临床试验申请阶段。 

Lexeo Therapeutics

用腺相关病毒基因治疗心血管疾病和中枢神经系统疾病

创立时 间： 2021年 

临床重点：阿尔茨海默病和巴藤病这两种中枢神经系统疾病的临床阶段项目，以及心脏病的临床前研究项目。 

Lexeo  将自己定位为少数针对非罕见疾病的基因治疗公司之一，其最终目标之一是开发针对棘手的阿尔茨海默病的基因疗法——LX1001，该疗法目前正处于1/2期临床试验阶段，旨在将保护性的载脂蛋白E2 （APOE2） 基因通过 AAV 病毒载体递送到 APOE4 纯合的阿尔茨海默病患者的中枢神经系统中，以阻止或减缓疾病进展。目前早期临床数据积极。 阿尔茨海默病可谓臭名昭著，许多制药巨头投入巨额资金，但绝大多数都未获成功，但好在投资人没有被 Lexeo 雄心勃勃的计划吓倒，2021年9月， Lexeo  完成了1亿美元的B轮融资。 Lexeo 的另一条管线，治疗小儿遗传性共济失调的 LX2006 疗法，在今年2月份获批人体临床试验，也成为该疾病的首个获批临床的基因疗法。 该公司衍生于威尔康奈尔医学院基因治疗先驱 Ronald Crystal 教授的实验室，早在2020年，Ronald Crystal 团队就在 Science Translational Medicine 期刊发表了治疗 婴儿晚期巴藤病的临床试验结果 ，通过 AAVrh.10 病毒载体直接将 CLN2 基因递送到患者大脑，18个月观察结果表明，该基因疗法安全性良好，能够显著提高患者神经系统中 TPP1 蛋白表达水平，有效缓解患者语言能力和行动能力的衰退。

LifeMine Therapeutics

从真菌中挖掘下一代小分子药物

创立时间：2017年 

临床重点：通过人工智能驱动的药物发现平台搜索已测序的真菌基因组，从中为不可成药靶点提供药物。 

LifeMine 建立了一个人工智能驱动的药物发现平台，而该平台的大部分工作实际上是“外包给了大自然”。

真菌制造的蛋白质与人类蛋白质有60%相同，在过去的十亿年里，真菌一直在制造非常强大的小分子，这些小分子可以作用于相应的人类蛋白质。 LifeMine 的药物发现平台拥有一个包含约 80000 个完全测序的真菌基因组数据库，这也是迄今为止最大的真菌基因组集合。LifeMine 一方面正在构建自己的药物研发管线 （聚焦于肿瘤学和免疫调控） ，一方面则将借助自己的分析能力与其他制药公司合作开发。 2022年3月，LifeMine 完成了1.75亿美元的C轮融资，此外，还与制药巨头 GSK 达成了7000万美元的合作，为 GSK 开发三款小分子候选药物。

ReCode Therapeutics

扩展肝脏外给药，以充分发挥基因药物的潜力

创立时间：2015年 

临床重点： ReCode 专注于原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化，以及肺、脾、肝和中枢神经系统的其他疾病。 

新冠全球大流行让 mRNA 成为最热门的研究领域，几乎没有之一。但现如今的递送系统限制了 mRNA 疗法的应用。现在主流使用的脂质纳米颗粒 （LNP） 在进行药物递送时，主要被肝脏吸收，限制了对其他器官和组织的治疗。 而ReCode 想要改变这一点。直接靶向肝脏以外的器官和细胞被认为是基因药物递送领域的圣杯。传统的 LNP 具有四种组分，而 ReCode 团队通过增加第五组分开发了具有器官选择性靶向的新型 LNP——SORT，能够向特定的器官和细胞递送基因药物。 2022年7月， ReCode 宣布完成1.2亿美元B+轮融资，加上去年10月份完成的8000万美元B轮融资，ReCode 已完成累计2亿美元B轮系列融资。此轮融资将用于推进 ReCode 在中枢神经系统、肝脏和肿瘤领域的研究，以及将两个 mRNA 项目—— 原发性纤毛运动障碍（PCD）和囊性纤维化（CF）推进到临床。 ReCode 计划在今年第四季度申请其治疗原发性纤毛运动障碍的 mRNA 疗法的临床试验，预计将在2023年第二季度提交治疗囊性纤维化临床试验的申请。

Scorpion Therapeutics

利用其“精准肿瘤学平台2.0”，重新发明小分子药物并解决不可成药靶点

创立时间：2020年 

临床重点：肿瘤学 成立不足两年时间，Scorpion 已经完成了总计2.7亿美元的两轮融资，今年还与制药巨头阿斯利康达成合作，获得了7500万美元预付款，合作开发针对调控基因表达的转录因子的药物。 

之所以起名叫 Scorpion（蝎子） ，其 CEO Axel Hoos 解释道，公司的目标就是要像蝎子一样精确，在重要的地方“刺痛”癌症。其开发的“精准肿瘤学平台2.0”，旨在针对已验证过的致癌基因，并针对性创建小分子候选药物。2.0平台结合了 CRISPR 基因编辑、药物化学、化学蛋白质组学和高性能计算等技术进步，从而开发更具选择性的小分子药物，提高治疗效果并降低毒性。 2023年，Scorpion 将会把两个项目推进到临床阶段，靶向突变的 PI3Kα 和 EGFR 基因，前者用于治疗乳腺癌，后者用于治疗非小细胞肺癌。

Shape Therapeutics

通过 RNA 编辑，开发不会永久改变人类 DNA 的突破性基因疗法

创立时间：2019年 

临床重点：Shape 正在与合作伙伴罗氏一起致力于解决阿尔茨海默病、帕金森病、囊性纤维化、Rett综合征，以及其他罕见疾病。 

Shape 专注于 RNA 编辑和开发下一代基因治疗技术，2021年7月，Shape 完成了1.15亿美元B轮融资，随后与制药巨头罗氏达成了高达30亿美元的合作开发计划。 不想多数基因编辑疗法那样直接编辑 DNA，Shape 选择了编辑 RNA，这样既可以修复致病基因突变引起的蛋白质缺陷，还不必永久性改变 DNA。如果将编辑 DNA 比作修改硬件，那么编辑 RNA 则相当于修改软件。 目前，Shape 最重要的研发管线是阿尔茨海默病和帕金森病，很多人认为这行不通，但 Shape 得到了世界最大制药公司罗氏的认可。 当把 AAV 通过静脉注射到体内后，99%会进入肝脏，只有1%进入其他部位，为了让更多的 AAV 进入大脑，通常的做法是提高注射剂量，但这会导致肝脏毒性。2020年底，Shape 推出了突破性的衣壳发现平台，旨在开发针对特定组织的腺相关病毒（AAV）载体，以解决困扰基因疗法的毒性问题。

Storm Therapeutics

开拓 RNA 表观遗传领域

创立时间：2015年 

临床重点： 致力于开发用于肿瘤学和其他疾病治疗的 RNA 修饰酶抑制剂。Storm 有望成为第一个将 RNA 修饰酶抑制剂推进到临床的公司，其开发的 RNA 修饰酶 METTL3 的小分子抑制剂 STC-15 正在等待 FDA 批准进行临床试验。

METTL3 是一种在多种癌症中发挥关键作用的 RNA 修饰酶。Storm  在2019年完成了辉瑞等制药巨头的3840万美元A轮融资，去年，Storm 还与 Exelixis 达成合作，共同开发新的 RNA 修饰酶抑制剂，后者为其提供了1700万美元现金资助。 Storm 的平台潜力不仅限于肿瘤学，同时还在开发炎症性疾病和抗病毒药物。Storm 的计划是首先将 STC-15 推向临床，并计划在2024年将针对急性髓细胞白血病的候选药物推向临床。

Strand Therapeutics

使用合成生物学技术，开发基于 mRNA 的疗法

创立时间：2017年 

临床重点： Strand 的平台旨 在创造可编程的长效 mR NA 药物，以实现单剂治疗。 新冠大流行证明了 mRNA 的潜力，但 mRNA 技术不应只局限于免疫接种。Strand 认为，基于 mRNA 的疗法具有超越疫苗的前景以及治疗疾病的潜力。

2023年，Strand 将推出其首个 mRNA 实体瘤药物进入临床。除了实体瘤，Strand 还在研究血液类癌症，他们认为 mRNA 疗法能够显著改善免疫检查点抑制剂的反应率，彻底改变 CAR-T 疗法现状。 Strand 的平台可以实现一次注射 mRNA 持续表达数周时间，而不是像修饰的 RNA 那样只表达一两天时间。将这种持久表达的 mRNA 输送到患者体内，并在指定的细胞或组织类型中表达，实现一次注射，长期治疗的目的。 2021年6月，Strand 完成了5200万美元的A轮系列融资，此外，Strand 还与百济神州达成了实体瘤 mRNA 疗法的开发合作。

Synthekine

使用工程细胞因子更安全地治疗疾病

创立时间：2019年 

临床重点：重新设计免疫系统中的细胞， 以对抗癌症和自身免疫性疾病，同时减少潜在的毒性。 

Synthekine 公司基于斯坦福大学结构生物学 K. Christopher Garcia 教授的研究成果，Garcia 是细胞因子结构和细胞因子信号转导领域的世界领先的专家。 目前，Synthekine 有一款药物正在进行临床试验——STK-012，用于治疗实体瘤，这是一款选择性 IL-2 部分激动剂， STK-012 在诱导强效抗肿瘤活性的同时避免了毒性作用。另一款疗法将在今年年底开临床试验——STK-009 + SYNCAR-001，这是将正交 IL-2 与 CD19 CAR-T 结合，产生更强更持久的抗肿瘤活性。 2021年6月，Synthekine 完成了1.08亿美元的B轮融资，并在随后与默沙东达成了5.25亿美元的合作开发协议，共同开发替代细胞因子激动剂。

Verge Genomics

使用人工智能助力渐冻症（ALS）和其他神经退行性疾病药物开发

创立时间：2015年 

临床重点：Verge 正在从人工智能药物发现公司向成熟的神经科学生物技术公司发展 Verge Genomics 正在寻求兑现人工智能几十年来一直对生物制药行业做出的承诺：更快、更有效地追踪疑难疾病的潜在疗法的能力。首先，它选择了药物开发中最顽固的领域之一。 

人工智能在生物制药领域的应用潜力是更快、更有效地追踪疑难疾病的潜在疗法和药物，Verge 选择了药物研发中最困难、成功率最低的的领域之一的神经系统疾病。Verge 希望通过复杂的人工智能和对直接来自患者的大型复杂人体组织的基因分析，帮助开发潜在药物。其主要研发管线渐冻症 （ALS） 的候选药物将在今年年底进入临床。 Verge 认为，细胞模型和动物模型不能代表真实的人类生物学，且往往不能实现临床转化，因此选择了直接从源头出发，对来自患者的人体组织进行基因分析。 Verge 在2018年和2021年分别完成了3200万美元的A轮融资和9800万美元的B轮融资。2021年7月，Verge 与礼来达成总金额超过7亿美元的合作，共同开发针对渐冻症的创新疗法。 目前，Verge 已经完成了其治疗渐冻症的候选药物的临床前研究，正在等待 FDA 批准，预计将在今年年底开展首个临床试验。该药物的靶点是PIKfyve，这是一种 在细胞清除畸形蛋白质团块的能力中发挥作用的酶，也是神经退行性疾病的标志物之一。

Volastra Therapeutics

利用对染色体不稳定性的预测来治疗癌症

创立时间：2020年

临床重点：寻找针对大多数癌细胞的标志——染色体不稳定性。 Volastra 认为靶向染色体不稳定性将是癌症治疗成功的关键。

染色体不稳定性是癌症的关键标志之一，是由细胞分裂过程中染色体错误分离导致的，这种情况通常会导致正常细胞死亡，但癌细胞可以继续分裂下去。 Volastra 押注两种方法：合成致死和免疫激活。基于合成致死，Volastra 在寻找导致染色体不稳定性的基因突变，以将癌细胞和健康细胞区分开来，该公司的第一个研发项目基于 K1F18A 基因，并预计在2023年进行首批患者临床给药。2021年，Volastra 完成了4400美元的种子轮融资。2022年3月，Volastra 与制药巨头 BMS 达成总额高达11亿美元的合作，其中包括3000万美元预付款，共同推进3项基于合成致死的药物研发。此外，Volastra 还与微软达成合作，将生物标志物和基因数据可视化，以帮助那些染色体高度不稳定的癌症患者。 

参考资料：https://www.fiercebiotech.com/special-reports/fierce-biotechs-2022-fierce-15

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