胱氨酸尿石症的挑战与手术治疗 （上：饮食与药物治疗）

    前言：这是一篇对现在胱氨酸结石治疗的综述，通讯作者是伦敦Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust的Matthew Bultitude，由杜克大学的Michael Lipkin校正，希腊雅典国立卡波蒂斯坦的Lazaros Tzelves和梅奥诊所的Karen Stern做同行评议。特翻译出来，供读者阅读。

胱氨酸尿石症的挑战

结石频繁发作

    通常情况下，胱氨酸结石的形成速度快于非胱氨酸结石，且胱氨酸结石患者的年龄相对较小。Streeper等人对胱氨酸尿石症患者的整体生活质量进行了研究分析，研究发现平均每隔12～24个月便会有结石形成，许多患者在中年时就已经进行过多达7次的腔内泌尿外科手术。相比之下，非胱氨酸尿石症患者，一生中尿石症的发病风险为10%～15%，10年内的复发风险约为50%。根据作者治疗胱氨酸尿石症的经验，30岁之前首次出现结石的比例为83%。此外，由于胱氨酸尿石症相对少见，多达四分之一的病例存在延迟确诊，患者从首次就诊到最终确诊的平均时间为7.8年。由于反复性肾脏损伤、持续性结石疾病或其他未检测到的结石疾病所致的延迟确诊可能会对肾脏造成不可逆的损伤。总体来讲，8%的患者在就诊时就已经因肾结石疾病接受了肾切除治疗。这进一步凸显了及时识别和诊断对治疗的重要性，通过治疗来减缓结石形成速度，总体目标是保护患者的肾功能。

胱氨酸结石患者的饮食指南

    建议胱氨酸结石患者应该提高饮水量，确保每天的排尿量在3 L以上。理想情况下，应该让患者在白天多次饮水，特殊情况下，还建议患者在夜间醒后进行饮水。多摄入水分的目的是将尿液中胱氨酸的浓度降低至250 mg/L以下，防止形成结晶。饮食管理也是很重要的一个环节，建议患者进行低盐饮食，已得到证实可进一步减少胱氨酸的排泄量。还应该限制摄入动物蛋白，目的是进一步减少蛋氨酸（胱氨酸的前体物质）的摄入量。通常情况下，仅进行饮食调整是不够的，还应该使用枸橼酸钾来碱化尿液，以便使尿液的pH值达到7.5。推荐在一天内的不同时间节点分别对尿液的pH值进行检测，并评估pH值是否属于控制范围内。对于遵循饮食管理以及尿液碱化后仍然继续形成结石的患者，我们建议使用胱氨酸-硫醇药物，例如：巯丙酰甘氨酸或D-青霉胺治疗。这类药物会与胱氨酸相结合，并形成一种药物-半胱氨酸复合物，其溶解能力比胱氨酸高50倍左右。这两种药物都存在明显的副作用，需要定期检测尿液和血清中的蛋白含量并进行血细胞计数。

遵循饮食和药物治疗建议并进行健康检查

    胱氨酸尿石症对年轻患者的影响大。胱氨酸尿石症的首要治疗目标是防止形成结石，使尿液中的胱氨酸水平维持在溶解度以下，防止形成结晶。如上所述，最初可保守治疗，包括饮食调整以及多摄入水分，每天饮水量需超过3L，以便避免在尿路中形成结晶。如果通过保守治疗无法达到控制结石形成的目的，还可使用药物治疗。对于依从性差的患者，为实现长期控制目标，则需要泌尿外科医生，肾脏科医生以及营养师提供帮助。对一些患者来讲，限制饮食可能具有一定的难度，出于一些实际的原因，每天饮水超过3 L的要求可能也难以达到。医生必须要向患者强调接受医疗服务的重要性，确保能够将结石形成风险以及手术干预风险降至最低，同时还应该对其他并发症，例如：慢性肾病以及高血压，进行监测和治疗。

    为使尿液中的胱氨酸维持在一个相对满意的水平以及降低结石形成率，需要多学科诊疗团队长期密切配合来改善患者的状态。随着时间的推移，可能需要密切监测患者的治疗效果，并根据患者自身状况不断调整治疗策略，随着年龄的增长，为使肾功能损伤程度降至最低，早期结石检测发挥着至关重要的作用。这种关联性和持续性很难实现，特别是涉及从儿科患者到青少年患者再到成年患者的转变时则更是如此，往往还牵涉到主治的肾内科医生和外科医生也有变更的原因。此外，地理位置的改变也使得这种连续性变得十分困难。即便找到了一个成功且适合患者个体的诊疗方案，但往往也需要通过多次医院就诊来监测治疗效果。根据当地提供的诊疗服务和医疗水平，为更好地控制病情，患者经常会被转诊至诊疗中心。由于地理位置的变化，长期频繁往返于专业的胱氨酸尿石症诊疗中心也会导致负担进一步加大。临床实践表明，为患者提供一个专业的胱氨酸尿石症诊所有助于进一步改善诊疗服务水平。通过一站式诊所，患者能够实现一次就诊便可对接所有专业的诊疗服务。 

副作用/疗效监测以及可用的药物种类

    如果患者对调整饮食以及增加液体摄入量无治疗反应，医生就需要开始药物治疗了。对尿液中的胱氨酸水平不满意或继续生成结石的患者来讲，一线治疗方法推荐使用碳酸氢钠或枸橼酸钾来碱化尿液。与保守治疗方法相似，为达到治疗效果，患者也需要严格遵守药物治疗方案。这些药物治疗方法与很多可能会影响患者治疗依从性的副反应有关，包括恶心以及其他胃肠道症状。为确保治疗过程安全有效并且能够有效降低结石形成率，需要密切监测患者的尿液pH值以及血钾或血钠水平。可以监测24小时尿液胱氨酸浓度来调节治疗效果，为使尿液中的胱氨酸浓度维持在<250 µmols/L的范围内，可能需要采用螯合疗法。

    螯合疗法包括硫醇药物，硫普罗宁或D-青霉胺等，当其他干预治疗方法无法阻止结石生成时，可添加这些药物。同样的，由于这些药物的副反应十分明显，因此，患者对这些药物的依从性也是诊疗过程中非常值得考虑的一点。通常需要为患者制定个性化的给药方案，在儿科患者群体中则更是需要根据体重来进行计算和调整。高达40%的儿童患者会出现毒性反应以及不良的过敏反应，通常表现为皮疹，发热或其他较为罕见的关节性疾病。在更为广泛的患者群体中，则既存在轻微的副反应症状，如胃肠道不适，也存在严重的副反应症状，如严重的血液疾病和肾病综合征。更为少见的是，D-青霉胺药物还可诱发自身免疫反应。副作用的发生率与药物剂量有关，因此，必须确保使用正确的药物剂量，并且在青春期到成年期间，能够根据患者的自身情况对药物剂量进行调整。

    可用性及成本是使用这些药物所面临的一个问题，在世界范围内均不尽相同。在英国，硫普罗宁未经许可，因此只能在专业的诊疗中心内使用，并且很难获取。在许多国家中都不能使用青霉胺药物。使用两种药物时都需要长期密切监测患者的血清和尿液。此外，枸橼酸钾不便宜，患者对这种药物的耐受性差。

CKD/高血压的发病率

    肾结石反复形成，肾绞痛发作以及干预治疗能够造成肾脏损伤，从而整体肾功能降低，并可引发慢性肾脏疾病（CKD）。在法国，Prot-Bertoye等人对442例胱氨酸尿石症患者开展了一项样本量较大的回顾性研究。整体来讲，肾小球滤过率（e-GFR）正常（＜90 mLs/min）的患者占比77.5%，肾小球滤过率（e-GFR）低于60 mLs/min的患者占比26.7%。慢性肾脏疾病患者的高血压发生率为28.6%。在作者的研究队列中，慢性肾脏疾病（CKD）和高血压的发病率与上述研究相近，慢性肾脏疾病（CKD）的发病率为75%，高血压的发病率为50.8%。

（后续请看下期：外科篇）

----Clark CS, Gnanappiragasam S, Thomas K, Bultitude M. Cystinuria: An Overview of Challenges and Surgical Management. Front Surg. 2022.

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