Sotorasib数据重磅更新，安进能否赢得这场“时间保卫战”？

撰文丨苗三岁   

编辑丨于靖

KRAS基因突变是最常见的致癌基因突变之一，而在其所有的突变类型中，G12C突变所占比例最高，约为44％。据统计，约13%的NSCLC患者携带 KRAS G12C突变。由于该突变此前近40年的时间一直难于被药物靶向，未满足的医疗需求很高。

去年5月，安进凭借Sotorasib率先抢滩KRAS市场。但今年第二季度财报发布时，从单药来看，Sotorasib在第一季度销售额还增长27%，第二季度却大幅度放缓，仅有8%，低于华尔街预期。这不难看出Sotorasib的商业发展已进入瓶颈期，亟需转折突破。

1 “后来者”们正在“居上”？

广阔的市场发展，吸引着国内外多家制药企业前赴后继，投入到KRAS G12C这一靶点产品的布局中。

据不完全统计，目前全球共有近50款KRAS G12C抑制剂在研，其中处于临床阶段的约有20款。而在国内，已有13款竞品进入临床阶段，信达生物、再鼎医药、益方生物、加科思、济民可信等均走在开发前列。

今年的AACR大会上，诺华的在研竞品JDQ443凭借首次公布的KontRASt-01研究结果出圈。根据这项研究，JDQ443在20例NSCLC患者中，按RECIST 1.1标准研究者评估的ORR （不同剂量水平和推荐剂量水平） 为45%，200mg BID推荐剂量水平ORR更是达到57%——在目前报道的KRAS抑制剂中数据最优。

不过，要论追赶更紧的药企，非Mirati莫属。在Sotorasib获批成为首个KRAS靶向疗法后不到一个月，FDA随即授予来自Mirati的Adagrasib“突破性疗法”认定。今年2月，FDA正式受理了Adagrasib新药上市申请。

6月的ASCO大会，Adagrasib披露了KRYSTAL-1研究的数据。该研究在KRAS G12C突变的NSCLC患有活动性和未经治疗的CNS转移的患者中对其Adagrasib的颅内反应进行了探索。这些类型的CNS转移出现在27%-42%的KRAS G12C突变NSCLC患者中，中位OS为5个月。

Mirati还在近期的ESMO大会更新了KRYSTAL-1研究，Adagrasib单药治疗和与西妥昔单抗 （Erbitux） 联用，对携带KRAS G12C突变的晚期CRC患者产生了令人鼓舞的反应。

与之相比，Sotorasib的表现可谓一言难尽。在WCLC大会上，安进公布了Sotorasib与免疫疗法联用的详细数据——PD-(L)1抑制剂联用组合表现出了不可忽视的肝毒性。这令安进尝试打开Sotorasib的努力受挫。

但好消息是，加速批准时隔一年多，8月31日，安进对外宣布，Sotorasib在治疗携带KRASG 12C突变的经治NSCLC患者的III期临床试验中首次达到主要终点。

此前数据来看，Adagrasib和Sotorasib在NSCLC中的肿瘤缓解率并没有太大不同，Adagrasib在CRC中的早期疗效却似乎比安进在试验中取得的效果更好。22%的患者服用Adagasib后，肿瘤缩小，而Sotorasib组仅9.7%，使安进放弃将Sotorasib作为CRC单药治疗药物。可在今年ESMO大会中的报告显示，Sotorasib与EGFR抑制剂cetuximab联用，在治疗CRC患者时可达到100%的疾病控制率 （DCR） 。

目前，Mirati正在等待FDA的审评。如果Adagrasib能在PDUFA日期 （12月14日） 前获批，或将撼动Sotorasib的市场地位。相反，如果安进能够在12月14日之前获得Sotorasib的完全批准，Mirati不但上市审批会被阻碍，还可能会被迫等待安进的III期试验完成。

2 Sotorasib商业化的“新希望”

欲戴王冠，必承其重。FDA的加速批准也意味着安进必须要进行后续临床试验，来确认Sotorasib的疗效。CodeBreaK 200这一试验将作为验证性临床试验，为Sotorasib的加速批准转化为完全批准提供试验证据。具体数据内容已在2022年ESMO大会中完整披露，亮眼的数据，似乎让Sotorasib一切都有了转机。

据本次ESMO大会显示，与化疗相比，CodeBreaK 200次要终点均有显著改善，尤其是无进展生存期率 （PFS） 翻了一倍，并将进展或死亡风险降低34%，但令人遗憾总体生存期（OS）没有改善。

CodeBreaK 200是一项随机，包含活性对照的全球性III期临床试验，旨在比较Sotorasib与标准化疗多西他赛，治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效和安全性。

研究纳入了345名局部晚期、不可切除或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者。FDA指导要求多西他赛组的患者能够在疾病进展后交叉接受Sotorasib。这种转变保持了PFS主要终点的统计功效，但试验的动力不足，无法显示作为次要终点的总生存期 （OS） 的统计学差异。

在该研究中，患者被随机分配接受每天960mg的口服Sotorasib （n=171） 或每3周75mg/m2的静脉内 （IV） 多西他赛 （n=174） 。所有患者均同时或依次接受过基于铂的化疗和检查点抑制剂。

在中位随访17.7个月时，Sotorasib组的12个月PFS率为24.8%，而多西他赛组为10.1%；Sotorasib组的中位PFS为5.6个月 （95%CI，4.3-7.8） ，而多西他赛组为4.5个月 （95%CI，3.0-5.7）（HR，0.66；95%CI，0.51-0.86；P=0.002） 。与化疗相比，KRAS G12C抑制剂的III级或更严重的治疗相关不良反应 （TRAE） 更少 （分别为33.1% vs 40.4%） 。 此外，与多西他赛相比，Sotorasib的严重不良事件较少见（10.7% vs 22.5%）。

报告人员MelissaL Johnson评价道：“试验中PFS率翻了一番，并且在所有测试的亚组中都看到了PFS益处。同样， 客观缓解率（ORR）、DCR、缓解时间和缓解持续时间（DoR）等次要终点均有显著改善。 这些数据都支持了Sotorasib可以作为KRAS G12C突变型NSCLC患者的新二线标准。”

来自意大利米兰肿瘤学研究所的Antonio Passaro博士指出：“由于其与众所周知的TKI作用机制不同，所以大家不能将KRAS G12C抑制剂的这些数据与使用EGFR或ALK抑制剂的数据进行比较。”

除此之外，Sotorasib改善了患者报告的结果，包括全球健康状况、身体机能和癌症相关症状恶化的时间。在生活质量方面，多西他赛组的全球健康状况评分为6.6，Sotorasib组为9.3，这表明靶向治疗后生活质量恶化的风险降低了31% （HR，0.69；95%CI，0.53-0.91；P=0.005）

Sotorasib与多西他赛相比，主要癌症相关症状的恶化也显著延迟。呼吸困难的风险降低了37% （HR，0.63；95%CI，0.48-0.83；P<0.001） ，并且使用Sotorasib将咳嗽恶化的风险延迟了45% （HR，0.55；95%CI，0.38-0.80；P<0.001） 。不但如此，Johnson介绍道，与多西他赛组相比，患者使用Sotorasib不会脱发。

安进的数据可能足以支持FDA对该药物的持续批准。但肝毒性是一个持续关注的问题。接受Sotorasib的患者中约有三分之一报告了严重的副作用，包括腹泻和肝酶升高，而化疗队列中约有40%的患者报告了严重的副作用。在Code BreaK 100/200中，出现的安全信号非常相似。有10%到20%的患者达到3级肝毒性，Johnson解释，可以通过减少剂量和保持剂量，来调整此毒副反应。

安进将Code BreaK 200视为Sotorasib扩大商业版图的第一步。为追求更大的市场，安进试图将Sotorasib推往一线，并扩展其他适应症。而在已有适应症上，为达到更高的疗效与安全性，组合疗法成为一个可行策略。

值得一提的是，安进和百济神州已经达成合作，共同进行Sotorasib在中国的开发工作。

参考文献：     

1.Sotorasib improves PFS versus docetaxel in patients with pre-treated KRAS G12C-mutated NSCLC；ESMO Congress 2022

2.ESMO: Amgen reveals Sotorasib data as rival looms in rear-view mirror；pharmaphorum

3.KRAS抑制剂大混战！百济、信达、再鼎等抢滩，谁将成为国内首款？；免疫时间

4.Is Amgen's NSCLC Data Enough to Maintain Market Leadership?；BioSpace