2022 ESMO：中国结直肠癌患者POLE基因与TMB/TME的关系

一年一度的ESMO大会（ESMO congress）作为欧洲肿瘤届最为盛大的多学科会议，每年都将提供前沿的教育资源及摘要相关的最新研究成果。

中国结直肠癌患者POLE基因突变及其与肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤微环境(TME)的关系  

POLE基因

POLE基因编码一种DNA聚合酶，即DNA聚合酶ε的催化亚单位。DNA聚合酶ε(catalytic subunit of DNA polymerase epsilon, POLE)的催化亚基是polε的核心，具有两种催化活性，

一、是以DNA为模板的聚合酶活性，负责DNA新链的复制延长；

二、是核酸外切酶区的校正活性，负责对错配碱基进行识别和修复。 编码POLE核酸外切酶区的基因突变(exonuclease domain mutations of POLE,POLE-EDMs)将导致校正功能缺失，导致突变的基因在细胞中大量累积。 近年来在子宫内膜样癌、结肠癌等多种肿瘤中检测出POLE突变。此前有 研究显示POLE突变肿瘤患者与超高的TMB相关，可能可以指导PD-1抗体用药。 不过，肿瘤突变负荷（TMB）情况及肿瘤微环境(TME)在POLE突变型和野生型结直肠癌患者都没有明确阐述。 该研究通过靶向二代测序（NGS，思路迪）对来自中国CRC患者的6489例FFPE肿瘤样本的突变、TMB和MSI数据进行检测。 致病变异，非常可能致病突变和未知意义的变异被归类为POLEmut。162名CRC患者的肿瘤微环境(TME)数据通过多重免疫荧光(mIF)进行。从而对结直肠癌患者中POLE突变与TMB/TME之间的关联。

结果显示

6.3%（411/6489）的CRC患者为POLEmut。   POLEmut的TMB显著高于POLEwt CRC，包括MSI-H（154.70/MB 对比 9.86/MB，p=5.25 10-63）或非MSI-H（179.11/MB对比6.88/MB，p=1.78 10 -38)。 特别是在POLEmutCRC中：POLEpd (94/411)的TMB显著高于非POLEpd(319/411)。 而且不论是MSI-H(269.88/MB对比121.01/MB, p=7.82 10-18)还是非MSI-H（270.15/MB对比123.53/MB，p=2.57 10-6），都是有相同结果。 值得一提的是，非POLEpd/MSS CRC中的64个热点确定与高TMB（>100/MB）有关。对TME的分析发现，在POLEwtCRC中，CD56明亮（未成熟的NK）细胞在肿瘤和间质区域均显着升高（p=0.025和p =0.012）。 注：POLEpd，POLE polymerase POLE基因突变与CRC中较高的TMB水平相关，并且有不同的TME。POLE是CRC免疫治疗的潜在生物标志物，并且不同热点的疗效值得进一步研究。  

同时，此前国内也有相关研究阐述了结直肠癌患者中POLE基因的研究。在2020年， 臻和科技联合复旦大学附属肿瘤医院大肠外科彭俊杰教授课题组合作的研究成果 

显示：无论微卫星状态是稳定型（MSS）还是高度不稳定型(MSI-H)，POLE EDMs（POLE核酸外切酶域突变）患者的预后是最好的。 提示 对II期肠癌预后判断及治疗选择时候，如果能够进行POLE基因突变的检测，能够更精准的对患者预后进行判断，可能使部分患者免除术后化疗。 该纳入研究分析的均为II期结直肠癌患者，其中TCGA数据集：183例；MSKCC数据集 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)：133例；FUSCC数据集（复旦大学上海癌症中心）：回顾性纳入295例，其中95例复发，中位随访时间为60.4个月(7 ~ 95个月)。

结果显示

TCGA数据集有3.8% (7例)检测到POLE EDMs；MSKCC数据集有3.0%(4例)检测到POLE EDMs。在FUSCC数据集中有2例发生9号外显子(P286R)，1例发生13号外显子(V411L)，1例发生14号外显子(S459F)突变。 FUSCC数据集的295例中，35例（11.9%）通过NGS检测被判定为MSI-H（微卫星不稳定性高）；在34例（11.5%）样本中检测到POLE体细胞突变，然而，仅在9例（3.1%）样本中检测到POLE核酸外切酶域突变（POLE EDMs）。 

结果显示：与POLE野生型或非核酸外切酶域突变（POLE non-EDMs）的患者相比，POLE EDMs的样本具有以下特点：

确诊年纪更小：中位46岁vs62岁，p＜0.001；

肿瘤更常见于右半结肠：66.7% vs 23.1%, p=0.003；

淋巴血管浸润更高：55.6% vs 17.1%， p=0.003；

出现MSI-H的频率更高：33.3% vs 11.2%， p=0.043；

PTEN突变频率更高：66.7% vs 7.3%， p<0.001；

PIK3CA突变频率更高：88.9% vs 20.6%， p<0.001。