【科学就医我行动】用药有难题？药师来解疑（6）

安全用药的重要性不必多言，然而在现实生活中，我们对很多药物的使用却不够规范，存在不少用药误区。如果不能正确用药，就会影响药物的疗效，甚至产生不良后果。

北京友谊医院药学专家将通过【科学就医我行动】系列科普，为大家讲解药物使用过程中出现的常见问题。

如果您在用药过程中也有疑问，可以给我们留言，我们将选取部分问题在以后的文中进行答疑。

药物也可能诱发乙肝死灰复燃？使用这些药物的人需要注意了！

最近临床药师在门诊药物咨询中心遇到了一位前来咨询的患者。3个月前，患者因类风湿性关节炎开始使用生物制剂阿达木单抗治疗。最近复查，医生发现他的乙肝表面抗原由阴性转为阳性，HBV 病毒量（HBV DNA）6.8×103IU/mL。追溯病史发现患者40年前曾感染过乙型肝炎病毒（HBV），在使用阿达木单抗治疗前，乙肝五项检查中只有乙肝核心抗体（HBcAb）是阳性，HBV 病毒量（HBV DNA）未检测到，转氨酶也正常。这是怎么回事呢？

我们可以发现该患者具有两个特点：一是既往有HBV感染史；二是近期使用了免疫抑制作用的药物，体内免疫状态发生改变。这是一例典型的由具有免疫抑制作用药物引起的体内乙肝病毒再激活的病例。乙肝再激活后果严重者甚至有可能发展为肝衰竭，所幸该患者发现及时，使用丙酚替诺福韦进行治疗，患者HBV病毒量（HBV DNA）再次转阴，病情好转，目前继续服用抗乙肝病毒药物治疗中。

全球有20 亿人曾感染乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV），我国现有乙肝病毒感染者数仍居世界第一，总人数大约为7000万，可见感染过HBV的人口基数非常大。而对于这些患者，即使慢性乙型肝炎达到了临床功能性治愈，患者的血里面不再有HBV病毒，但事实上病毒并没有被彻底清除掉，乙肝病毒复制的模板会持续终身存在在感染的肝细胞核中。当使用某些影响人体免疫功能的药物时，免疫系统与HBV的平衡发生紊乱，乙肝就有可能死灰复燃，也叫乙肝再激活。该患者就是使用阿达木单抗导致了乙肝再激活。现如今，感染HBV患者可能还经常罹患其它疾病，例如肿瘤、风湿免疫疾病、肝移植等等，通常需要使用具有免疫抑制作用的药物治疗，HBV再激活俨然成为临床多个学科都需要面临的常见问题。

什么是乙肝再激活？

乙肝再激活是针对以下两类患者：

（1）乙肝表面抗原（HBsAg）阳性/乙肝核心抗体（HBcAb）阳性的患者；

（2）乙肝表面抗原（HBsAg）阴性/乙肝核心抗体（HBcAb）阳性的患者。

在使用具有免疫抑制作用的药物或化疗药物后，出现以下三种情况中的一种或多种：

1.原本能检测到HBV 病毒量（HBV DNA）的患者，HBV 病毒量升高≥2个对数级，相当于100倍；

2.原本未检测到HBV 病毒量的患者，HBV 病毒量现在可以检测到；

3.乙肝表面抗原（HBsAg）之前是阴性，现在转为阳性。

乙肝再激活有什么表现呢？

临床表现可从无症状到HBV 病毒量突然升高、转氨酶升高，严重可发生急性肝功能衰竭。

乙肝再激活的发生时间也非常宽泛，最早可能发生在开始化疗或具有免疫抑制作用药物治疗的前两周内，但是在停止治疗后数年也有可能发生。所以无论在开始使用具有免疫抑制作用的药物或化疗药物治疗前、治疗中还是治疗后，均需要警惕乙肝再激活的发生，定期筛查。

哪些药物容易诱发乙肝再激活？

大多数具有免疫抑制作用的药物和化疗药可能诱发乙肝再激活。传统化疗药像环磷酰胺、长春新碱和蒽环类药物导致曾感染过HBV的淋巴瘤患者体内乙肝再激活的报道亦不少见。由于乙肝表面抗原阳性患者比乙肝表面抗原阴性/乙肝核心抗体阳性患者发生乙肝再激活的风险更高，以下表格根据不同风险分层，展示了常见会诱发乙肝再激活的药物。最常见的是B细胞耗竭剂利妥昔单抗引起的乙肝再激活。提醒我们在使用这些药物时，务必提高警惕，做好相应的筛查和预防措施。

怎样预防乙肝再激活的发生呢？ 

在开始使用具有免疫抑制作用的药物和化疗治疗前，我们必须提前筛查乙肝表面抗原、乙肝核心抗体、乙肝表面抗体，以明确既往是否感染过HBV以及HBV感染的状态。再对感染过HBV的患者进行风险分层，不同风险分层可以采取以下相应的预防措施：

1.高风险患者（乙肝再激活率＞10%）

既往感染过HBV的患者，在使用乙肝再激活高风险药物B细胞耗竭剂如利妥昔单抗时，无论表面抗原是否阳性，在使用具有免疫抑制作用的药物和化疗药物时，均需要预防性抗病毒治疗（首选恩替卡韦、替诺福韦或丙酚替诺福韦）。在停止使用具有免疫抑制作用的药物和化疗药物后，仍需监测和关注至少1年的时间，观察是否发生乙肝再激活，具体监测频率还需听专科医生建议。

2.中风险患者（乙肝再激活率1~10%）

对于既往感染过HBV的中风险患者，在免疫治疗期间和之后至少每隔1~3月监测乙肝表面抗原和/或HBV病毒量，在刚开始治疗的三个月更需要坚持监测，一旦检测到HBV 病毒量或乙肝表面抗原转阳，应立即开始预防性抗病毒治疗。

3.低风险患者（乙肝再激活率＜1%）

对于乙肝再激活风险低的患者，可密切监测乙肝表面抗原、HBV 病毒量和转氨酶水平，抗病毒治疗可按需给予。

我们需要注意除了药物可能诱发乙肝再激活，机体免疫状态、合并疾病、病毒状态等都会影响乙肝再激活，并不能只简单地根据药物去判断是否需要预防性抗病毒治疗，需要专科医生综合考虑，以决定最优的治疗方案。 

具有免疫抑制作用的药物和化疗药物在风湿免疫、肿瘤等各学科应用广泛，其引起的乙肝再激活更是跨学科的严峻挑战，需要各科室医生、药师和患者在提高警惕的基础上，规范使用药物前、中、后的筛查，尽早识别高风险人群，在开启免疫抑制治疗后，一旦发现乙肝再激活尽快到肝病专科就诊，接受系统的诊断和治疗。

参考文献：

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作者介绍

西药剂科：药师潘晨

专长：肝病患者用药管理

审核专家：西药剂科 主任药师 崔向丽