乳腺癌、妇科肿瘤生存期大突破，多项重磅研究亮相ESMO

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2022年会已于9月9日-13日在巴黎举行，会上发表了世界各国肿瘤治疗的最新研究进展。我们精选了乳腺癌和妇科肿瘤领域既重要又有较高可及性的药物研究，以飨读者。

乳腺癌

1.国产新药达尔西利，HR+/HER2-患者无进展生存期突破30个月

达尔西利(艾瑞康️®)为我国恒瑞医药自主研发，是首个中国原研CDK4/6抑制剂，曾经入选了“中国癌症防治领域年度榜单——《2021年度公众最关注的癌症领域十大进展》”。

达尔西利适应症为联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。其获批是基于DAWNA-1研究的结果。

ESMO大会上中国工程院院士徐兵河教授报告了其领衔的达尔西利一线（初治）治疗晚期HR+，HER2-乳腺癌的III期临床研究（DAWNA-2）结果[1]。

研究结果显示，在来曲唑/阿那曲唑中添加达尔西利，相比来曲唑/阿那曲唑+安慰剂可显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期，且毒性可控。

达尔西利组303例，安慰剂组153例，中位随访时间分别为21.7和21.4个月。与安慰剂组相比，研究者评估的达尔西利组的中位无进展生存期（PFS）显著改善（30.6个月[95%CI，30.6-NR]vs 18.2个月[16.5-22.5]；HR=0.51 [95%CI，0.38-0.69]；P＜0.0001）。

DAWNA-2 研究者评估的PFS曲线，蓝色为达尔西利组，红色为安慰剂组

亚组分析结果显示，无论患者年龄、既往是否经内分泌治疗、激素受体表达如何，均可从达尔西利联合治疗中得到PFS获益。其中内脏转移患者预后较差，治疗挑战很大，二年DAWNA-2研究纳入了近60%的内脏转移患者，仍然取得了非常优秀的治疗效果，与安慰剂相比，达尔西利降低内脏转移患者疾病进展或死亡风险37%（HR=0.63）。

达尔西利除了带来的PFS显著获益，客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）也均为达尔西利组更佳。

DAWNA-2 研究总体患者，绝经前患者、绝经后患者的中位PFS，以及总体患者的ORR、DOR。

DAWNA-2研究中达尔西利的不良反应与既往研究中报道的相似，并未出现新的安全性信号。血液学毒性最常见不良反应仍然是中性粒细胞减少，但未发生因中性粒细胞减少导致的发热；至首次出现中性粒细胞减少的中位时间为28天，≥3级中性粒细胞减少的中位持续时间仅3天。非血液毒性方面，再次验证达尔西利的肝脏安全性优势且其他可感知副作用发生率较低，整体安全性良好。

2.阿贝西利联合内分泌治疗可延长晚期乳腺癌生存期超1年

阿贝西利（唯择®）为礼来公司开发的CDK4/6抑制剂，已在我国上市且今年初纳入医保。其适应症分别用于晚期乳腺癌和早期乳腺癌，具体如下：

HR+、HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌：

（1）与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗；

（2）与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）适用于HR+、HER2-、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。

ESMO大会报道了III期临床研究MONARCH 3的总生存期的第二次中期分析结果，这是一项研究随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估阿贝西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI，具体为阿那曲唑或来曲唑）一线治疗HR+ HER2- 绝经后晚期乳腺癌的疗效和安全性[2]。

493例患者被随机分配接受NSAI + 阿贝西利 (n=328)或安慰剂 (n=165)。在二次中期分析中，中位随访时间为70.2个月。在总体患者中，阿贝西利组的中位OS为67.1个月，而安慰剂组为54.5个月（HR=0.754，95% CI：0.584-0.974，p=0.0301)。在内脏转移患者亚组中，阿贝西利组的中位OS为65.1个月，而安慰剂组为48.8个月（HR=0.708，95% CI：0.508-0.985；p=0.0392）。安全性数据与先前一致。

阿贝西利不论是在总体患者中还是内脏转移患者中均有改善OS的趋势，不过未达到预设的统计学显著性差异阈值。正在进行最终 OS 分析，预计 2023 年完成，期望OS显著性能最终达标。

MONARCH 3 研究OS曲线 红色为阿贝西利组，蓝色为安慰剂组

3.戈沙妥珠单抗，解救HR+ HER2-耐药新方案

戈沙妥珠单抗（拓达维®）为靶向TROP-2的抗体耦联（ADC）药物，今年6月刚刚在国内获批上市，适应症为用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

戈沙妥珠单抗除了有三阴性乳腺癌研究外，也有治疗HR+ HER2-晚期乳腺癌的研究。ESMO大会报道了戈沙妥珠单抗治疗多药耐药的HR+ HER2-晚期乳腺癌的TROPiCS-02研究的OS二次中期分析结果[3]。

TROPiCS-02是一项随机对照的III期临床研究，纳入接受过紫杉醇、内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂和 2-4 个化疗方案的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，入组患者随机1：1分配接受戈沙妥珠单抗（SG组）或医师选择的化疗方案（TPC组）。

共有 543 例患者接受随机分配，SG 组为272例，TPC组为271例。患者先前接受过的化疗方案中位数为3；95%的患者有内脏转移。在 2022 年 7 月 1 日的数据截止时，中位随访时间为12.5 个月，SG 相比TPC组显着改善了 OS（中位数14.4个月vs 11.2个月；HR，0.79；P=0.020）。

此外SG组相比TPC组也提高了ORR（21% vs 14%，优势比 95% CI：1.63 (1.03-2.56), P=0.035）。SG组患者的总体健康状态也更好，症状恶化时间也更迟。

TROPiCS-02研究OS曲线，蓝色曲线为SG组，红色曲线为TPC组

妇科肿瘤

1.奥拉帕利维持治疗，三分之二BRCA突变患者可存活7年

奥拉帕利（利普卓®）是我国首款获批上市的口服小分子PARP抑制剂，妇科肿瘤方面有3项适应症，具体如下：

用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗

BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗；

携带BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。

ESMO大会报道了奥拉帕利 SOLO-1研究7年随访的OS结果[4]，研究论文同步发表于医学期刊JTO上。

SOLO1是一项随机，安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估新诊断的BRCA突变晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，在含铂化疗（不含贝伐珠单抗）达到完全缓解或部分缓解后接受2年奥拉帕利维持治疗的疗效和安全性。

260 例患者被随机分配到奥拉帕利组，131 例患者被随机分配到安慰剂组，两组中位治疗时间分别为 24.6个月 和 13.9个月。

经7年随访（截止2022 年 3 月 7 日），奥拉帕利组中位 OS未达到（95% CI，未达到），而安慰剂组为 75.2 个月（95% CI，65.4 至未达到），HR 为 0.55（95% CI， 0.40 到 0.76；P = 0.0004）。67.0% 的奥拉帕利组患者和 46.5% 的安慰剂组患者在随机分配后 7 年仍然存活。尽管安慰剂组有59.8%的患者在后续接受了PARP抑制剂治疗，但奥拉帕利组依然获得有临床意义的OS获益，提示PARP抑制剂应该尽早应用。

SOLO-1研究OS曲线 红色为奥拉帕利组，蓝色为安慰剂组

奥拉帕利还延缓了患者接受后续第一次治疗（TFST）和后续第二次治疗（TSST）的时间。其中奥拉帕利组的中位 TFST为 64.0 个月（95% CI，47.7 至 93.2），而安慰剂组为 15.1 个月（95% CI，12.7 至 20.5），HR 为 0.37（95% CI，0.28至 0.48）。估计45.3% 的奥拉帕利组患者和 20.6% 的安慰剂组患者存活，并且在 7 年的随访后未接受第一次后续治疗。

奥拉帕利组的中位 TSST为 93.2 个月（95% CI，84.2 至未达到），而安慰剂组为 40.7 个月（95% CI，32.9 至 54.4），HR 为 0.50（95% CI， 0.37 至 0.67）。估计56.9% 的奥拉帕利患者和 32.5% 的安慰剂组患者存活，并且在 7 年的随访后未接受第二次后续治疗。

SOLO-1研究 TFST曲线（A）和TSST曲线（B），蓝色为奥拉帕利组，红色为安慰剂组

经过 7 年的随访，奥拉帕利维持治疗的安全性与之前报告的一致。奥拉帕利组患者中报告的最常见的任何级别的AE是恶心、疲劳/虚弱、呕吐和贫血，最常见的 ≥ 3 级 AE 是贫血。

21.2% 的奥拉帕利患者和 13.8% 的安慰剂组患者发生严重AE。最常报告的严重AE是贫血（7.3% 的奥拉帕利组患者 对0.0% 的安慰剂患者）和中性粒细胞减少症（1.5%对0.0%）。

2.奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗可改善HRD阳性卵巢癌生存

卡铂+紫杉醇+抗血管生成药贝伐珠单抗治疗，再加上随后的贝伐珠单抗单药治疗是新诊断晚期卵巢癌患者的标准治疗方案，而奥拉帕利则是新诊断BRCA突变晚期卵巢癌患者一线含铂化疗（不含贝伐珠单抗）缓解后的标准维持治疗方案。那么包含贝伐珠单抗的一线治疗方案添加奥拉帕利能否使更多患者获益呢？III期临床研究PAOLA-1正是要解决这个问题。

ESMO研究报道了PAOLA-1研究最终的总生存期结果[5]。含铂化疗+贝伐珠单抗治疗一线治疗后缓解的晚期卵巢癌患者，随机2:1分配接受奥拉帕利+贝伐珠单抗（537例）或接受安慰剂+贝伐珠单抗（269例）维持治疗。奥拉帕利最多治疗2年，贝伐珠单抗最多治疗15个月。

奥拉帕尼+贝伐珠单抗组的中位随访时间为61.7个月，安慰剂+贝伐珠单抗组的中位随访时间为61.9个月。

研究结果显示，在维持治疗中加入奥拉帕利后，总体人群中没有显着的OS获益（中位OS，56.5个月 对51.6个月;HR = 0.92; 95%CI，0.76-1.12）。奥拉帕利组和安慰剂组的5年OS率为47.3%对41.5%。安慰剂组45.7%的患者后续接受了PARP抑制剂治疗。

PAOLA-1研究总体人群的OS曲线 红色为奥拉帕利+贝伐组，蓝色为安慰剂+贝伐组

然而，探索性亚组分析的结果显示，在贝伐珠单抗中加入奥拉帕利可使HRD阳性（同源重组缺陷阳性，包括BRCA突变）患者的OS获益显著（HR = 0.62，95% CI，0.45-0.85， 5 年OS率，65.5% vs 48.4%）。在HRD阳性亚组中，奥拉帕利组的OS获益在BRCA突变的患者中具有统计学意义（HR = 0.6; 95% CI，0.39-0.93，5年OS率，73.2%对53.8%），但在无BRCA突变的患者中，奥拉帕利组的OS有获益趋势但与安慰剂组的差异未有统计学意义（HR = 0.71; 95% CI，0.45-1.13，5年OS率，54.7%对44.2%）。

而在HRD阴性患者中，奥拉帕利没有OS获益（HR = 1.19; 95% CI，0.88-1.63）。

PAOLA-1研究各亚组OS曲线，分别为BRCA突变，HRD阳性但无BRCA突变、HRD阴性，红色为奥拉帕利+贝伐组，蓝色为安慰剂+贝伐组

奥拉帕利组有9例患者（1.6%），对照组有6例患者（2.2%）出现上了骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病或再生障碍性贫血。奥拉帕利组有22例患者（4.1%），对照组有8例妇女（2.9%）出现新的原发性恶性肿瘤。此外，奥拉帕利组的肺炎/间质性肺病/毛细支气管炎的发生率为1.3%，安慰剂组为0.7%。

PAOLA-1结果提示检测BRCA突变或HRD突变对奥拉帕利维持治疗决策的重要性，同时，也确认了贝伐珠单抗加用奥拉帕利作为HRD阳性患者的标准治疗方式的可能性。

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