液体推注对危重患者气管插管后心血管衰竭的影响：一项随机临床试验

2022-09-14 11:33

液体推注对危重患者气管插管后心血管衰竭的影响：一项随机临床试验

问题接受气管插管的危重成年患者中，以500 mL液体推注的形式静脉输注晶体溶液是否会降低严重低血压、心脏骤停或死亡（称为心血管衰竭）发生率？程序？

结果包括1065 名危重成人的随机临床试验中，给予液体推注的心血管衰竭发生率为 21.0%，而未给予液体推注的发生率为 18.2%，差异无统计学意义。

意义接受气管插管危重成人中，给予液体推注并未显著降低心血管衰竭发生率。

摘要

重要性低血压在危重成人气管插管过程中很常见，会增加心脏骤停和死亡的风险。对接受气管插管的危重成人进行静脉推注能否防止严重低血压、心脏骤停或死亡仍不确定。

目的确定快速补液对严重低血压、心脏骤停和死亡发生率的影响。

设计、设置和参与者这项随机临床试验招募了 2019 年 2 月 1 日至 2021 年 5 月 24 日期间在美国 11 家重症医学科接受气管插管、镇静和正压通气1067 名危重成人。最终随访日期至2021 年6月21日。

干预患者被随机分配接受 500 mL静脉推注（n= 538）或不接受液体推注（n= 527）。

主要结局和测量主要结局是心血管衰竭（定义为在麻醉诱导和气管插管后 2 分钟之间新的或增加的血管加压药或收缩压 <65mmHg，或在麻醉诱导和 1气管插管后一小时）。次要结果是第 28 天之前死亡发生率，在出院时研究。

结果在随机分组的 1067 名患者中，1065 名（99.8%）完成了试验并被纳入主要分析（中位年龄，62 岁 [IQR，51-70 岁]；42.1% 为女性）。静脉推注组 113 例患者（21.0%）和无液体推注组 96 例患者（18.2%）发生心血管衰竭（绝对差异，2.8% [95% CI，-2.2% 至 7.7%]；P = 0.25)。静脉推注组 20.6% 的患者出现新的或增加接受血管加压药的情况，而无液体推注组的这一比例为 17.6%，收缩压低于 65 mmHg 的比例分别为 3.9% 和 4.2%，心脏骤停发生率为 1.7% vs 1.5%，死亡发生率为 0.7% vs 0.6%。在第 28 天前死亡（出院时截尾），液体推注组有 218 名患者（40.5%），而无液体推注组有 223名患者（42.3%）（绝对差异，-1.8% [95% CI，−7.9% 至 4.3%]；P=0.55)。

结论和相关性在接受气管插管的危重成人患者中，静脉推注与不推注相比，并未显著降低心血管衰竭的发生率。

要点：在接受气管插管的危重成人患者中，静脉滴注500ml晶体溶液是否能降低术中或术后不久严重低血压、心脏骤停或死亡(称为心血管衰竭)的发生率?在这项包括1065名危重症成人的随机临床试验中，给予液体注射剂的心血管衰竭发生率为21.0%，而未给予液体注射剂的发生率为18.2%，差异无统计学意义。在接受气管插管的危重患者中，给予液体丸并没有显著降低心血管衰竭的发生率。

介绍

从 2014 年到 2018 年，美国每年约有 200 万重症成人接受气管插管。在重症医学科 (ICU) 气管插管中， 25 % 至 40% 的患者会出现低血压，并可能导致心脏骤停和死亡。气管插管期间的低血压部分是由于药物引起的血管舒张和由于正压通气引起的胸内压增加导致静脉血回流到心脏的减少。晶体溶液（称为液体推注）的静脉内给药可能会通过暂时增加血管内容量来抵消这些影响。当前的国际指南和专家建议建议接受气管插管的危重成人接受液体推注。在目前的临床实践中，大约 40% 到 50% 的紧急气管插管会液体推注。之前的一项随机临床试验检查了对接受气管插管的危重成人进行液体推注是否可以防止严重的低血压、心脏骤停和死亡（称为心血管衰竭）。试验发现，给予液体推注不会影响整体心血管衰竭的风险，但对在气管插管过程中使用袋面罩装置或无创呼吸机接受正压通气的患者似乎有益。这表明正压通气的心脏静脉回流减少与液体推注的有益效果之间存在合理的联系。正压通气已被证明可预防低氧血症并且被大多数接受气管插管的 ICU 患者接受。诱导和插管期间液体复苏预防心血管事件 (PREPARE II) 试验检查了静脉推注对接受正压通气气管插管的危重成人心血管事件的影响。假设是静脉推注会降低心血管衰竭的发生率。

方法

试验设计和监督：这项多中心、平行组、非盲法、实用的随机临床试验比较了接受气管插管的危重成人静脉推注与不推注的情况。范德比尔特大学医学中心的中央机构研究委员会和每个试验地点的当地机构研究委员会通过信赖协议或初步研究，在放弃知情同意的情况下批准该试验。该试验在入组前注册，并由独立数据和安全监测委员会监督。招募于 2019 年2月1日开始，COVID-19 大流行期间从 2020 年 2 月 28 日至 2020 年8月24 日暂停，2021 年5 月24 日结束。

试验地点和患者群体

该试验在美国的11个 ICU 中进行。接受气管插管的成年患者（年龄≥18 岁）符合条件，并且计划使用 (1) 药物诱导麻醉和 (2) 在麻醉诱导之间使用袋式面罩装置或无创呼吸机进行正压通气和喉镜检查。限制接受正压通气患者资格是一种预测性丰富策略，旨在选择性地招募更有受益于液体推注给药患者。如果患者怀孕、被监禁、迫切需要气管插管而排除随机分组，或者如果气管插管程序的临床医生（称为操作员）确定在气管插管期间给予液体推注是必需或禁忌。

随机化

根据使用随机排列的 2、4 和 6 块大小的计算机生成列表，并根据试验地点对患者分层，使用 1:1 的比例将患者随机接受或不接受静脉输液（图 1 ）。试验组分配被放置在按顺序编号的不透明信封中，并一直隐藏到注册后。鉴于干预的性质，操作员和研究人员在随机化后试验组分配。

试验干预

对于分配到液体推注组的患者，操作者被指示静脉输注 500 mL 操作者选择的等渗晶体溶液。指导操作者：(1) 通过重力、手动压力或袋压从静脉或骨内通路的水平以上注入液体；(2) 在不延迟气管插管程序的情况下，在麻醉诱导前尽可能多地注入 500 mL 溶液；(3) 注入气管插管过程中麻醉诱导后剩余的 500 mL溶液中的任一种。对于分配到无补液组的患者，不允许开始新的静脉补液，除非用于治疗低血压或操作者确定为了患者的安全需要静脉补液。作为一项务实的试验，分配的干预措施发生在常规临床治疗中，试验组分配仅确定是否在入组和麻醉诱导之间开始液体推注。任一试验组中，患者都可以继续接受入组前已开始的静脉输液。气管插管程序的所有其他方面都由操作者决定，包括诱导药物的选择、使用血管加压药预防或治疗低血压，以及在麻醉诱导后使用液体推注治疗低血压。

数据采集

试验人员或根据试验方案接受培训但未参与气管插管操作的临床医生在手术过程中收集数据，包括静脉输液量、最低收缩压和氧饱和度、以及开始或增加血管加压药的剂量。气管插管后，操作者立即记录所使用的诱导剂、麻醉诱导前以及麻醉诱导和喉镜检查之间用于提供补充氧气或通气装置，以及包括心脏骤停在内的并发症的发生情况。研究人员从电子健康记录中收集了基线特征、喉镜检查前后患者管理以及临床结果的数据。种族和民族由患者自我报告或由他们的代理人报告，作为临床治疗的一部分。研究人员使用固定类别从电子健康记录中收集种族和民族，促进评估试验人群的代表性和试验结果的普遍性。

结果

预设的主要结局是心血管衰竭，定义为发生以下一项或多项：在麻醉诱导和气管插管后 2 分钟之间新的或增加的血管加压药（推注或输注）；在麻醉诱导和气管插管后 2 分钟之间收缩压低于 65mmHg；麻醉诱导至气管插管后 1 小时心脏骤停；或在麻醉诱导和气管插管后 1 小时之间死亡。单一预设次要结果是第 28 天之前的死亡发生率，在出院时进行研究。

样本量计算

有关确定样本量详细信息之前已报道过。假设无液体推注组 25% 的患者会出现心血管衰竭，并预计主要结果的缺失数据少于 5%，因此确定 750 名患者的入组将在 2 侧 α 0.05 的水平以检测 8.75% 的组间绝对差异（相对风险差异为 35%），小于接受治疗的患者中观察到的10.2% 的绝对差异（相对风险差异为 40%）在先前的试验中进行正压通气。如初始试验方案中所述，数据和安全监测委员会在纳入 375 名患者后的中期分析期间检查了观察到的无补液组心血管衰竭的发生率。由于观察到的心血管衰竭发生率低于预期，因此根据数据和安全监测委员会的建议将样本量增加到 1065 名患者，以保持 80% 的统计功效以检测 35% 的组间相对风险差异。研究人员一直对中期分析结果和试验结果不知情，直到完成登记并锁定数据库。

统计分析

主要分析是使用 χ2 对分配到2个试验组的患者的主要结果进行未经调整的比较测试，结果报告为绝对风险差异和 95% CI。主要分析包括所有随机患者；然而，在气管插管后确定的监禁状态随机化后，有2 名患者退出了研究。根据他们被随机分配到的组对患者进行分析。敏感性分析使用了对主要结局成分的替代定义或替代分析方法，包括将主要结局成分从最不严重（新的或增加的血管加压药接受）到最严重（死亡）排序的序数回归分析。其他分析包括 (1) 使用 logit 链接函数的广义线性混合效应模型，试验地点随机效应和试验组固定效应和 (2) 逻辑回归模型调整以下预先指定的基线协变量：年龄, 急性生理学和慢性健康评估 II 评分，感染性休克，接受血管加压药，并在入组前接受静脉输液。在调整后的分析中，基线协变量的缺失数据使用多重插补进行插补。使用未经调整的逻辑回归模型评估效果修正，其中包括研究组分配、预先指定的感兴趣的效果修正以及两者之间的相互作用。入组 375 名患者后，数据和安全监测委员会进行了一项单一的、有计划的中期分析，比较使用 Haybittle-Peto 停止边界P<0 .001 的组间心血管衰竭的发生率。对于主要结果的最终分析，双侧P<0.05 被认为表明具有统计学意义。使用χ2比较组间的次要和探索性结果分类结果检验和使用完整案例分析的连续变量 Mann-Whitney 检验。组间差异报告为点估计值和 2 侧 95% CI。95% CI 的宽度未针对多重性调整。分析结果应被视为探索性的。所有分析均使用 R 版本 4.1.0（R Foundation for Statistical Computing）进行。

结果

筛选 1576 名患者中，196 名因气管插管手术的紧迫性而被排除，152 名因未计划气管插管期间的正压通气而被排除，121 名因液体推注禁忌而被排除，27 名因液体推注被排除在外。13 人因其他原因被排除在外，剩下 1067 人被随机分配并参加了试验（图 1）。两名患者在入组后被确定为监禁，并被排除在随后的数据收集和分析之外。其余 1065 名患者被纳入初步分析（图 1）。中位年龄为 62 岁（IQR，51-70 岁），448 人（42.1%）为女性，大约 60% 的患者有急性呼吸衰竭作为气管插管的指征。在入组时，大约 20% 的患者正在接受血管加压药，10% 正在接受静脉输液。共有 538 名患者 (50.5%) 被分配到液体推注组，527 名患者 (49.5%) 被分配到无液体推注组（表 1和补充材料 2中的表 1-4 ）。末次随访日期为 2021年6月21日。

接受静脉输液

补液组 535 例患者（99.4%）和无补液组 6 例患者（1.1%）在入组和麻醉诱导之间开始静脉补液（表 2）。在随机化和气管插管后 2 分钟之间接受静脉输液的中位体积为 500 mL（IQR，300-500 mL），在推注组中为 500 mL（IQR，300-500 mL），在无推注组中为 0 mL（IQR，0-0 mL）。在液体推注组中，大部分液体推注（中位数，300 mL；IQR，150-450 mL）是在麻醉诱导前进行的（图 1 ）。共有 20 名患者（3.7%）在快速推注组和 31 名患者（5.9%）在无液体推注组接受了在麻醉诱导后开始的新的或额外的液体推注以治疗低血压。

气管插管的管理

预氧合方法、麻醉诱导和神经肌肉阻滞剂的选择以及麻醉诱导时的收缩压和氧饱和度水平在各组之间没有显著差异（表 2，表6）。共有 66 名患者 (12.3%) 的液体推注组和 62 名患者 (11.8%) 的无液体推注组在入组和麻醉诱导之间进行了血管加压药推注或输注以预防低血压。在麻醉诱导和喉镜检查之间，共有 526 名患者 (97.8%) 和 513 名患者 (97.3%) 接受使用袋面罩装置或无创呼吸机正压通气。

主要结果

所有患者均可获得主要结果的数据。静脉推注组 113 名患者 (21.0%) 和无液体推注组 96 名患者 (18.2%) 发生心血管衰竭（绝对差异，2.8% [95% CI，-2.2% 至 7.7%]，P=0.25；表 3、图 2）。在敏感性分析或调整后的分析，各组之间的心血管衰竭没有显著差异。在任何预先指定的亚组中，给予液体推注并未显著降低心血管衰竭的发生率（图 2）。

次要结果

推注组共有 218 名患者（40.5%）在第 28 天之前死亡，在出院时进行研究，而无推注组有 223 名患者（42.3%）（绝对差异，-1.8% [ 95% CI，-7.9% 至 4.3%]，P=0.55；表3 )。

探索性成果

心血管事件复合结局的每个组成部分的发生率在各组之间没有显著差异（表 3和图 2）。静脉推注组 20.6% 的患者新增或增加血管加压药的使用率，而无推注组 17.6% 的患者（绝对差异，3.0% [95% CI，-1.9% 至 7.9%]），收缩压血压低于 65mmHg 的比例分别为 3.9% 和 4.2%（绝对差异，-0.3% [95% CI，-2.8% 至 2.3%]），心脏骤停发生率分别为 1.7% 和 1.5%（绝对差异, 0.2% [95% CI, -1.5% to 1.8%])，死亡发生率为 0.7% vs 0.6%（绝对差异，0.2% [95% CI, -1.0% to 1.3%]）。从麻醉诱导到气管插管后 2 分钟中位最低收缩压水平在快速补液组为 116mmHg（IQR，93 至 139mmHg），在输液组为 113mmHg（IQR，95 至 134mmHg）。无液体推注组（中位数差异，3.0mmHg[95% CI，-3.0 至 7.0mmHg]）。两组间无创机械通气和无创机械通气的存活天数和在ICU外的存活天数没有显著差异（表3）。

讨论

在这项多中心、随机临床试验中，与不进行液体快速推注相比，对接受正压通气气管插管的危重成人进行静脉推注并未显著降低心血管衰竭的发生率。一项先前的随机临床试验评估了在危重成人气管插管期间给予液体推注对心血管衰竭的影响。该试验在 9 个中心对 337 名危重成人进行气管插管期间，比较了静脉推注与不推注对心血管衰竭发生率的影响。该试验发现，在使用袋式面罩装置接受正压通气的患者中，给予液体推注并不能总体降低心血管衰竭的风险，但似乎降低了心血管衰竭的风险（优势比，0.61 [95% CI，0.33-1.13]；P=0.03（交互作用）或无创呼吸机（优势比，0.51 [95% CI，0.24-1.09]；P= 0.008 用于交互）。从生理学上讲，在麻醉诱导期间接受正压通气的患者中，由于正压通气会减少静脉血回流到心脏，因此预计液体推注对心血管衰竭风险的影响最大。由于大多数危重成人在气管插管期间接受正压通气，目前进行的更大规模的随机临床试验旨在明确评估给予液体推注是否可以预防该人群的心血管衰竭。与当前试验的假设和 3 个国家 ICU 气管插管指南相反建议静脉推注液体以防止血流动力学并发症，但在本试验的 1065 名患者中，液体推注并未显著降低总体或任何预先指定的亚组的心血管衰竭风险。将之前的随机试验（总体上没有从快速补液中获益，但潜在益处仅限于接受正压通气的患者）和当前试验（发现在接受正压通气的患者中没有从快速补液中获益）的结果结合在一起提供大量证据表明，给予 500 mL 液体推注并不能降低接受气管插管的危重成人患者心血管衰竭的发生率。ICU 中的气管插管是一项复杂、高风险和时间敏感的操作，避免为预防心血管衰竭而常规给予 500ml液体推注可以简化操作者在气管插管期间的决策没有其他液体推注指征的患者。未来的研究应评估其他干预措施对预防气管插管期间严重低血压、心脏骤停和死亡的有效性，例如在麻醉诱导前给予血管加压药或诱导剂的选择或剂量。该试验的优势包括使用预测丰富来招募基于先前证据可能受益的患者、使用随机化来平衡基线特征、招募前隐藏分组以防止选择偏倚，在多个中心进行实用设计以反映常规临床实践并提高可推广性，在完成入组前公布统计分析计划以提高统计严谨性，并由独立观察员确定试验终点以尽量减少观察员偏差。

局限性

试验有几个局限性。首先，大约 15% 的筛查患者被排除在外，因为气管插管的紧迫性不允许进行试验程序。这些结果可能不适用于经历心脏骤停、呼吸骤停和其他高度紧急的气管插管适应症的患者的气管插管。其次，选择 500 mL 的体积是因为该体积的晶体溶液已被证明可以增加危重成人的心输出量和血压，2 项国际指南在紧急气管插管期间推荐的容量，最多的临床实践中给予的液体推注的常见体积，并且是在先前试验中对在气管插管期间接受正压通气的患者可能有效的体积。如果液体量总体上更大，或者根据每个患者的情况个性化，结果是否会有所不同，目前尚不清楚。该试验仅评估了作为气管插管程序一部分的 500ml液体推注的管理，并没有告知在气管插管紧接期间之外的危重疾病中使用液体。第三，为了探查气管插管常见的血流动力学并发症，本试验使用了复合结局。最常见的复合结果的组成部分是新的或增加的血管加压药治疗。尽管危重成人气管插管期间接受血管加压药与死亡风险独立相关，但复合结局的这一要素可能不是以患者为中心的重要终点。第四，该试验评估了在麻醉诱导前开始补液以防止心血管衰竭，但并未直接告知使用补液来治疗气管插管期间发生的低血压。第五，试验干预不是盲法，这增加了在共同干预或结果确定中存在偏倚的可能性。

结论

接受气管插管的危重成人中，静脉推注与不推注相比，并未显著降低心血管衰竭的发生率。

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