【骨麻征途】非阿片类镇痛药在老年患者围术期的应用

翻译：张艺璇； 点评：胡永初

海军军医大学附属长征医院  

引言

目前接受外科手术的老年患者人数逐年增多且年龄越来越大，这对麻醉医师的围术期管理及用药提出了更高的要求。本期带来《ANESTHESIA & ANALGESIA》刊发的一篇综述，总结了对乙酰氨基酚、NSAIDs、NMDA受体拮抗剂、右美托咪定、地塞米松、局麻药、加巴喷丁等非阿片类镇痛药在老年患者围术期的应用进展，为临床实践提供参考。

研究背景和方法

老年患者的体脂增加、肌肉量下降和体液量下降等生理变化会引起药代动力学变化（表1）：（1）亲水药物Vd降低和亲脂药物Vd增加可改变药物的起效时间和有效浓度；（2）蛋白质数量和结合性的变化可改变药物生物利用度；（3）肝肾功能下降可影响药物代谢和消除；（4）神经纤维密度和疼痛纤维的传递发生改变，使镇痛需求随年龄增长而下降。老年患者发生术后谵妄和POCD的风险增加。

阿片类药物是传统的镇痛方案，但与老年患者的谵妄、POCD和呼吸抑制发生率增加相关，应考虑结合非阿片类药物的多模式镇痛。目前老年患者的相关研究较少，缺乏明确的镇痛方案指南。

本文作者在PubMed、Scopus和CINAHL中检索了2010年以后关于老年患者围术期常用的几种非阿片类镇痛药物的文献，确定了1757篇引文（图1），最终只有33篇文献研究了非阿片类镇痛药物对老年患者疼痛评分或阿片类药物消耗的影响，其中21项为RCT，1项为系统性回顾，其余是非药物干预的RCT、前瞻性非随机化设计或队列研究。最终总结了几种非阿片类镇痛药物的镇痛效果、副作用的担忧和其他有利之处。

表1 衰老的生理变化和相关药理变化

图1 检索和确定文献步骤

研究内容

一、推荐整个围术期使用的非阿片类镇痛药物

主要包括对乙酰氨基酚和NSAIDs，表2总结了用药剂量、镇痛机制和药代动力学。

表2 推荐整个围术期使用的非阿片类镇痛药物

（一）对乙酰氨基酚

1.镇痛作用

现有研究显示预先给予对乙酰氨基酚有助于降低住院时间、阿片类药物消耗、疼痛评分和谵妄的发生率。术前单剂量对乙酰氨基酚可以改善小型手术术后疼痛，若未预先给药可能无法提供同样的镇痛效果。多个RCT都未证明静脉用药的镇痛效果优于相同剂量的口服制剂。

2.担忧

不超过最大推荐剂量（4g/d）可将肝毒性将至最低，但与其他药物合用时需关注药物相互作用，目前有些药物已将每日剂量减少至3g，目前还需更多研究明确老年患者是否需要降低剂量。危重患者静脉用药时存在明显的低血压且需要更多升压药物，但口服制剂未发现此类报道。

总之，老年患者应用对乙酰氨基酚安全有效，应在术前术中给药，或术后预先给药。危重患者慎用静脉制剂，口服制剂镇痛效果并不差。

（二）NSAIDs

1.镇痛作用

NSAIDs常用于老年患者骨科手术镇痛，基于骨科手术的研究显示NSAIDs可降低疼痛评分、阿片类药物消耗、肺部并发症、进入ICU的几率和住院时间，未增加急性肾功能不全或术后输血的发生率，术前预先给药似乎比术后开始应用更有助于降低术后疼痛评分。但单独使用可能不足以作为老年患者的唯一治疗方法，常与其他药物联合。

2.担忧

COX-1可介导产生前列腺素和血栓素A2，所以合并胃病、肌酐升高或心力衰竭的患者应慎用。指南建议避免在老年患者中长期应用，除外以下情况：其他治疗无效者、用药益处大于风险者、有持续监测治疗者和同时应用质子泵抑制剂者。长期应用NSAIDs是原发性髋部骨折手术术后第二次髋部骨折的时间依赖性预测因子。在NSAIDs治疗期间，联合低剂量阿司匹林已被用于心脏保护，但会加重胃肠道风险，需予以预防溃疡治疗。

3.其他作用

目前有研究验证围术期应用帕瑞昔布和塞来昔布降低了POCD发生率。还需大量RCT验证是否所有NSAIDs都可以降低POCD发生率。

总之，围术期短期应用NSAIDs适用于许多老年患者，但用药时需考虑合并疾病。

二、主要限于急性围术期使用的非阿片类镇痛药物

包括NMDA受体拮抗剂、右美托咪定、地塞米松和局部麻醉药（表3）。 

表3 主要限于急性围术期使用的非阿片类镇痛药物

（一）NMDA受体拮抗剂

1.氯胺酮

对于接受严重疼痛、炎症反应和组织损伤手术的患者围术期使用氯胺酮获益最大，其镇痛效果在术后6~24h最显著，连续输注优于单次大剂量给药。

2.担忧

虽然氯胺酮似乎不会增加POCD和谵妄发生率，但老年患者出现术后幻觉和噩梦的风险与剂量相关，所以低剂量（bolus 0.25~0.5mg/kg，术后48h 0.5~2μg/kg/min输注）似乎是可取的。还存在颅内压升高、心肌抑制、复视和眼球震颤等副作用。

3.镁

镁有抗伤害感受作用，可降低阿片类药物消耗和疼痛评分，延长首次镇痛需求的时间，但不影响血流动力学。

4.其他作用

目前对于NMDA受体拮抗剂的抗炎作用及其对谵妄和脑灌注影响的研究较少，结论不一，还需进一步验证。

氯胺酮和镁可稳定血流动力学和介导支气管扩张。氯胺酮在不影响心率的情况下降低血压变异度，可兴奋交感神经维持血流动力学；镁在不影响血压的情况下降低心率变异度，镁可抗心律失常，延长心脏的不应期，心动过缓患者需慎用。

综上所述，NMDA受体拮抗剂用于老年患者有许多潜在益处，但需考虑合并疾病。严重心动过缓、低血压或肌无力的患者更适合用氯胺酮；经历过幻觉或噩梦的患者更适合用镁。

（二）右美托咪定

1.镇痛作用

右美托咪定是选择性α-2受体激动剂，有镇静、抗焦虑、镇痛和极轻微呼吸抑制作用，动物实验显示具有神经保护和减少细胞凋亡作用。围术期应用有助于降低疼痛程度、阿片类药物消耗、恶心、呕吐和瘙痒，提高患者满意度。虽然年龄不影响右美托咪定的药代动力学，但血流动力学变化和镇静可能在老年患者中表现得更早。此药最常见的副作用是心动过缓，使用时需缓慢滴定并予以监测。

2.其他作用

右美托咪定可降低谵妄的发生率、严重程度和持续时间，还可降低疼痛程度、拔管时间和住院时间，获得更好的睡眠质量，但增加了心动过缓和低血压的发生率。为了减少谵妄，老年患者还是应考虑使用右美托咪定，但还需研究在尽量减少副作用的情况下神经保护的最佳剂量。

（三）地塞米松

1.镇痛作用

糖皮质激素可以减少术后炎症、降低PONV的发生率和严重程度以及术后疼痛。但目前很少有研究将糖皮质激素作为主要镇痛药，所以镇痛效果和用药剂量存在可变性。

2.担忧

不良反应与用药剂量和时间有关，常见的副作用为伤口愈合不良、感染和高血糖。但围术期单剂量使用通常被认为是安全的。

3.其他作用

目前对于围术期使用地塞米松是否可降低POCD和谵妄发生率的研究结论不一。

总之，围术期使用糖皮质激素可以降低术后疼痛，但还缺乏针对老年患者的研究，糖尿病控制不佳患者应慎用。

（四）局部麻醉药

1.全身性利多卡因

现在缺乏关于老年患者全身性使用利多卡因的RCT，已发表文献中剂量（1~5mg/kg/h）和输注时间（手术结束至术后数天）变化较大，但认为可能轻度改善急性疼痛。

老年患者局麻药的肝代谢不变，但合并疾病和肌肉量下降，使局麻药中毒的风险不成比例地增加。所以应选择较低剂量（如：bolus 1.5mg/kg和2mg/kg/h）以维持在较低阈值（治疗量 2.5~3.5 μg/ml，中毒量＞5μg/ml）。

2.区域麻醉

大多研究认为区域麻醉可改善患者镇痛、降低急性围术期阿片类药物消耗、减少谵妄等不良反应、降低发病率和死亡率。但一项RCT显示在髋部骨折术后60天生存和恢复方面，椎管内麻醉并没有优于全身麻醉。虽然区域麻醉的优势存在争议，但AGS指南仍推荐将区域麻醉作为老年患者疼痛管理的重要辅助方式。

3.局部镇痛药

包括利多卡因、双氯芬酸和辣椒素，针对性减轻局部疼痛，降低阿片类药物消耗和全身性副作用。

总之，老年患者应考虑使用局部镇痛降低疼痛、阿片类药物消耗和谵妄。但老年患者局麻药中毒风险增加，所以全身和区域用药时都应使用最小剂量。

三、老年患者应谨慎使用的非阿片类镇痛药物

加巴喷丁类药物和肌肉松弛剂常用于多模式镇痛，但存在镇静的副作用，老年患者应谨慎使用（表4）。 

表4 老年患者应谨慎使用的非阿片类镇痛药物

（一）加巴喷丁类（如加巴喷丁和普瑞巴林）

1.镇痛作用

目前对于加巴喷丁类药物的围术期镇痛效果存在疑问，即单独使用加巴喷丁类药物辅助阿片类药物是否有利于镇痛，加巴喷丁类药物是否仅限于多模式镇痛方案。

2.担忧

老年患者和术中应用较多阿片类药物的患者，围术期应用加巴喷丁类药物会增加呼吸抑制风险，2019年AGS Beers标准指出这种联合用药可能不适合老年患者。所以加巴喷丁类药物可能局限用于少阿片类药物患者或者已证实使用有益处患者，使用时需尽量减少阿片类药物应用，以避免复合镇静。

（二）肌肉松弛剂

美索巴莫和环苯扎林常用于围术期镇痛，目前对于此类药物的镇痛效果评估好坏参半，也缺乏老年患者使用效果的评估。由于此类药物的镇静和抗胆碱作用，用于老年患者风险较高且可能增加骨折风险，如需使用，首次应使用最低剂量的环苯扎林（5mg）。

四、建议和总结

虽然针对老年患者镇痛的研究较少，但多数非阿片类镇痛药似乎是安全的。考虑到老年患者的合并疾病和年龄相关的生理和药代动力学变化，非阿片类药物应在保留阿片类药物的多模式镇痛中应用，可联合局部麻醉、局麻药物和非药物性镇痛治疗（图2），需个体化用药。但目前缺乏多模式镇痛方案的具体要求，未来研究应关注老年患者非阿片类药物的剂量和急性围术期管理。

图2 推荐的围术期镇痛治疗途径。用药时须考虑治疗的风险和益处、合并疾病和外科手术。

非阿片类药物的其他作用：（1）抗炎作用的非阿片类镇痛药（如：NSAIDs、地塞米松、NMDA受体拮抗剂和右美托咪定）可能有利于抑制POCD和谵妄，但还需更多研究明确疗效和用药方式；（2）NMDA受体拮抗剂有利于血流动力学稳定和支气管扩张；（3）目前更担心加巴喷丁类药物和肌肉松弛剂的风险和副作用可能超过潜在的镇痛效益。

五、局限性

1.时间限制：排除了2010年之前的研究。

2.研究限制：目前针对老年患者的研究数据较少。

骨麻征途的点评

我国与世界其他国家一样面临人口老龄化的问题，据统计老龄人口已经达到了10%以上，有统计报导65岁以上的老年人有半数在去世以前至少要经历一次手术治疗。由于老年患者衰老（aging）、共病（同时患２种以上慢性病，multiplechronic conditions，MCC）、衰弱（frailty）等多方面因素，手术发生不良事件的风险显著增加。因此，老年人手术如何降低围手术期风险、减少并发症、 维护术后功能状态，成为重点关注的问题，其中老年人的围术期用药更是重中之重。而老年人手术的围术期镇痛和镇痛药物的使用处于老年人围术期安全这个天平的两端，调整到最佳即是围术期处理的关键之一。

《中国老年患者围术期麻醉管理指导意见（2020版）》指导我们说：阿片类镇痛药是术后中重度疼痛治疗的基础用药之一，但老年患者在阿片类药使用过程中出现呼吸抑制、恶心呕吐等副作用的可能性较大，需要加强监护，防治这些副作用。不建议单纯依赖阿片类药物用于围术期镇痛，建议常规联合非阿片药物和/或局部给药镇痛法，以达到节约阿片用量和降低药物不良反应的效果。

老年患者使用环氧化酶抑制药和对乙酰氨基酚应尽采用最低有效剂量、短期、按时使用。无禁忌证者，建议将对乙酰氨基酚和/或环氧化酶抑制药作为镇痛基础用药，特别适用于炎性痛治疗，用药期间要严格控制使用时间和剂量，并监测胃肠道、肾脏和心血管不良反应。

术中输注右美托咪啶可作为低阿片预防性多模式镇痛的组成部分，用于头面部和脊柱大手术、或胸腹部大手术。对部分（开胸或开腹手术）术后疼痛剧烈，易发生神经病理性痛者，或者阿片耐受患者，可将加巴喷丁或普瑞巴林作为低阿片预防性多模式镇痛的组成部分。氯胺酮可作为低阿片预防性多模式镇痛的备选方案，主要用于中到重度疼痛，特别适用于阿片耐受，或不能耐受阿片镇痛的患者。在开放或腔镜腹部手术、脊柱手术，静脉利多卡因输注可作为低阿片预防性多模式镇痛组成部分，可缩短肠麻痹时间，改善镇痛效果。无禁忌时，可考虑术前单次静脉注射地塞米松作为低阿片预防性多模式镇痛的组成部分，特别适用于术后恶心呕吐高风险者。建议根据手术类型和患者特点，选择合适的静脉辅助用药，发挥预防性镇痛和多模式镇痛效果，以节约阿片用量，减少阿片相关不良反应。

局部麻醉药局部浸润、筋膜平面阻滞、外周神经阻滞和硬脊膜外隙阻滞技术可有效用于老年患者术后镇痛。无禁忌证者，建议优先考虑局部给药镇痛法作为低阿片预防性多模式镇痛的组成部分。

联合使用作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法，由于作用机制不同而互补，镇痛作用相加或协同，同时每种药物的剂量减小，副作用相应降低，从而达到最大的效应/副作用比，减少阿片类药物用量，特别是阻断伤害性刺激信号的传递，防止中枢和外周神经敏化，降低远期慢性疼痛的发生。

本综述正是总结了对乙酰氨基酚、NSAIDs、NMDA受体拮抗剂、右美托咪定、地塞米松、局麻药、加巴喷丁类和肌肉松弛剂等非阿片类镇痛药物用于老年患者的研究进展，为老年人围术期的临床应用提供了重要参考。

编译：张艺璇

点评：胡永初

原文： Wilson SH, Wilson PR, Bridges KH, Bell LH, Clark CA. Nonopioid Analgesics for the Perioperative Geriatric Patient: A Narrative Review.  Anesth Analg. 2022 Aug 1;135(2): 290-306.  doi: 10.1213/ANE.0000000000005944. Epub 2022 Feb 24. PMID: 35202007.

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