人表皮生长因子受体-2 胞外段检测在乳腺癌临床诊疗中的价值｜专家论坛

作者：崔洁 王利新

前言

世界卫生组织国际癌症研究机构公布了2020年全球最新癌症负担数据，乳腺癌已超越肺癌成为“全球第一大癌症”。人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)是表皮生长因子受体家族(epidermal growth factor receptor EGFR)的一种酪氨酸激酶受体,其蛋白包含3个结构域，分别为105×103的胞外段（extracellular domain，ECD）、拥有酪氨酸激酶活性的胞内段及跨膜区［1］。其通过形成二聚体激活下游丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路和PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt(protein kinase B)信号通路，二者共同作用于肿瘤细胞，可诱导血管新生及抑制细胞凋亡，促进细胞的生长和增殖及增加肿瘤的发生，提高细胞运动能力，增强肿瘤的浸润转移作用[2-3]。

HER-2蛋白的过量表达与多种肿瘤的发生、发展及预后密切相关，其中以乳腺癌最为密切[4]。乳腺癌患者大约20%左右存在HER-2过表达[5]。HER-2阳性乳腺癌更具侵袭性，且预后更差[6]。曲妥珠单抗是一种HER-2阳性乳腺癌特异性靶向治疗药，能够改善HER-2阳性乳腺癌患者的预后，影响乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破[6-7]。

在临床诊疗中准确检测和判读HER-2表达状态对乳腺癌患者不仅具有预后评估价值，更重要的是能筛选出适合HER-2靶向治疗的患者。假阴性结果会使患者错失靶向治疗的机会，而假阳性结果会使患者接受无效治疗，同时会加重患者的经济负担,并可能使患者产生一定的不良反应[8-9]。因此，HER-2对于乳腺癌患者的治疗、预后判断有非常重要的意义。本文将从HER-2的检测、临床意义等方面阐述其对乳腺癌患者的应用价值。

01   HER-2的检测        

1.检测方法：一直以来，临床上主要采用荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization, FISH)和免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)来确定乳腺癌患者肿瘤组织中HER-２扩增和过表达状态。近年来开展用化学发光法检测血清中HER-2 ECD状态。据美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和美国病理学家协会（College of American Pathologists，CAP）指南，目前临床上检测患者HER-2表达水平的方法为IHC和FISH[10]，但由于其主观性、滞后性及难以取材的局限性，越来越多的研究者开始对血清HER-2 ECD进行研究。HER-2 ECD基于体液标本的液态活检较传统组织活检具有依从性好、标本易获取、疗效可动态监测等优势。对血清HER-2-ECD进行监测可以为临床患者治疗方案的选择提供依据，并且有助于医生整体把握患者的治疗情况，使患者能够最大获益。3种HER-2检测方法的比较如见表1。

表1 临床HER-2检测方法的比较

2. 检测过程及参考范围：HER-2 ECD的标本为患者的血液，每次检测需血清20μl，检测方法为化学发光法，上机后检测得出结果的时间为14分钟（西门子公司生产的Atellica IM1600免疫分析仪）。检测易量化、易行及可以动态监测。美国疾病预防与控制中心推荐的cutoff值为15ng/ml，但存在人种差异，在亚裔人群中明显更高。如果在疑似癌症患者中发现高水平的HER-2ECD，则应排除其他病理因素。其数值升高主要与肝病、先兆子痫和慢性心力衰竭有关，40%~60%的非恶性肝病患者的HER-2 ECD水平升高。

02   HER-2 ECD检测的临床意义    

1.在乳腺癌患者中的表达:研究结果显示，原发性乳腺癌患者中HER-2 ECD的阳性率为18.5%，转移性乳腺癌患者中的阳性率为43%。转移性乳腺癌患者的阳性率明显高于原发性乳腺癌。局部复发的乳腺癌患者HER-2 ECD的阳性率为19%；远处转移的复发性乳腺癌患者的阳性率为68%。远处转移乳腺癌患者的阳性率明显高于局部复发患者。检测结果为阴性的初发乳腺癌患者复发或转移时HER-2 ECD转为阳性的比率为34%[11]。患者无既往治疗且处于带瘤状态时，HER-2 ECD与组织学HER-2有较好的相关性，与患者荷瘤以及治疗情况等密切相关。

2.HER-2 ECD检测的适应人群：HER-2 ECD检测主要适用于以下人群：（1）组织检测HER-2为阳性的晚期转移性乳腺癌患者；（2）接受曲妥珠单抗为基础一线治疗方案的患者；（3）接受曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗患者；（4）或是HER-2阳性患者术后或者术后辅助治疗的患者，对其进行随访预测复发；（5）HER-2阳性化疗的患者，也可以检测HER-2 ECD以监测疗效。尤其需要注意的是，对于HER-2 ECD的检测，必须检测患者任何治疗之前的HER-2 ECD 基线水平。对于接受靶向治疗的患者首次检测时间为15天或30天，主要是尽早发现不能获益的治疗方案，避免患者经受不必要的不良反应。

3.HER-2 ECD检测的临床应用：（1）HER-2状态的辅助判断：HER-2 ECD可作为组织学结果的校正和补充，但不可取代IHC及FISH检测[12]。且需注意，若组织检测结果为阴性但是血清学检测结果为阳性，此类患者需再次进行HER-2组织学的检测，需选取新组织或进行原组织重测。文献报道，组织学检测结果为阴性但血清学检测结果为阳性的患者可以从靶向治疗中获益，故对于这类患者，可以采用靶向治疗。（2）靶向治疗以及化疗的疗效预测及患者预后判断：HER-2 ECD的检测可用于曲妥珠单抗靶向治疗的疗效预测以及患者预后的判断。靶向药物治疗有效时，血清HER-2 ECD水平下降[13]。连续监测血清HER-2 ECD可预测曲妥珠单抗靶向治疗的反应以及无进展生存期。治疗开始12周转移性乳腺癌患者HER-2 ECD明显下降提示对靶向治疗有反应。HER-2 ECD下降>20%的患者的无进展稳定期和总生存期都长于下降幅度<20%的患者[14]。（3）患者全程化管理以及复发预测：术前准确预测HER-2的表达状态,尽早准确地对肿瘤进行干预,对后续的治疗方法以及预后均有帮助[12]。之后动态检测血清HER-2 ECD可用于监测疗效。检测HER-2 ECD的时间间隔推荐每个治疗周期结束之后进行检测。对于HER-2 ECD基线<15 ng/ml的患者,可适当放宽检测频率，每2~3月检测一次血清HER-2 ECD。如果患者血清HER-2 ECD在治疗开始的第15天或30天，其HER-2 ECD出现升高并超过10%，高度提示患者可能出现进展；建议需要影像学检查，临床应该考虑变更治疗方案。

03   展望    

精准化治疗时代已经到来，随着HER-2研究的深入、检测技术的不断完善，以及结果读取的标准化，均为乳腺癌患者的治疗提供了坚实的基础。HER-2阳性患者得以从中获益，可改善患者的生活质量，提高生存率。伴随着研究的不断深入，我们也相信，HER-2 ECD将以其快速、高效、易行、可动态监测等诸多特点更好的贡献于乳腺癌患者。

参考文献

[1] Perrier A,Gligorov J, Lefèvre G, et al.The extracellular domain of Her2 in serum as a biomarker of breast cancer Laboratory investigation[J].J Techn Meth Pathol,2018,98(6):696-707. 

[2]Dittrich A,Gautrey H,Browell D,et al.The HER2 signaling network in breast cancer--like a spider in its web[J].J mamm gland biol,2014,19(3-4):253-70.

[3]Loibl S, Poortmans P, Morrow M, et al. Breast cancer[J]. Lancet. 2021，397(10286):1750-1769. 

[4]Cornejo KM, Kandil D, Khan A, Cosar EF.Theranostic and molecular classification of breast cancer[J].Ar Pathol Lab Med,2014,138(1):44-56.

[5]Kristina,Goutsouliak,Jamunarani,et al.Towards personalized treatment for early stage HER2-positive breast cancer[J].Nat rev Clini Oncol,2020,17(4):233-250.

[6] Chen WQ, Li H, Sun KX, et al. Report of Cancer Incidence and Mortality in China 2014[J]. Chin J Oncol，2018，40(1):5-13.

[7] 中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会.乳腺癌靶向药物静脉输注规范专家共识[J].中华医学杂志,2021,101(16):1143-1148.

[8] Harbeck N, Gnant M. Breast cancer[J]. Lancet. 2017， 18;389(10074):1134-1150. 

[9]Lower EE, Glass E, Blau R, et al. HER-2/neu expression in primary and metastatic breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat. 2009 ，113(2):301-306.  

[10]Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG. American society of clinical oncology; college of american pathologists. recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: american society of clinical oncology/college of american pathologists clinical practice guideline update[J]. J Clin Oncol. 2013 ,31(31):3997-4013. 

[11]Carney WP, Neumann R, Lipton A, et al. Potential clinical utility of serum HER-2/neu oncoprotein concentrations in patients with breast cancer[J]. Clin Chem. 2003 ，49(10):1579-1598. 

[12]中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组,中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组.复发/转移性乳腺癌标志物临床应用专家共识(2019年版)[J].中国癌症防治杂志,2019,11(5):363-374.

[13]Tchou J, Lam L, Li YR, et al. Monitoring serum HER2 levels in breast cancer patients[J]. Springerplus. 2015， 22（4）:237. DOI: 10.1186/s40064-015-1015-6.  

[14]Wang T, Zhou J, Zhang S. Meaningful interpretation of serum HER2 ECD levels requires clear patient clinical background, and serves several functions in the efficient management of breast cancer patients[J]. Clin Chim Acta. 2016，1（458）:23-29. 

End

排版 | 张宁