经皮穴位电刺激调节术后睡眠障碍的机制研究进展

【综述】

术后睡眠障碍（postoperative sleep disturbances, PSD）是患者经历手术后出现的睡眠‑觉醒节律紊乱，导致睡眠质量下降或睡眠中行为异常的临床综合征，表现为睡眠时间减少、觉醒时间增加、睡眠片段化。有研究显示，我国合并外科疾病的患者在住院期间PSD的发生率高达84.8%，其中有23%的患者PSD可持续4 d。PSD的发生对术后患者恢复非常不利，可导致发作性低氧血症、疼痛阈值降低、免疫功能抑制、血压和血糖波动、谵妄风险增加、不良心血管事件发生率增加。因此，改善PSD对促进患者术后康复有着重要意义，也是当前加速康复外科关注的热点问题。

影响PSD的因素众多，主要有年龄、术前合并症、麻醉方式、手术创伤程度、术后疼痛、环境以及其他导致患者不适的因素等，其中手术创伤导致的应激反应、免疫炎症反应及术后疼痛是最重要的影响因素。经皮穴位电刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation, TEAS）是传统针灸治疗的衍生治疗技术，具有无创、操作简便、安全和患者易接受等优点，随着研究的深入，TEAS在围手术期的作用也逐渐被发现（如抑制应激反应，减少炎症介质释放，发挥镇痛作用，减少麻醉药物用量，改善睡眠质量，稳定血流动力学，保护心、脑、肝、肺、肾等重要器官，促进患者术后恢复等）。虽然TEAS改善睡眠的报道较多，但TEAS改善PSD的机制报道较少，本文就TEAS改善PSD的作用及其机制进行综述，为临床治疗PSD提供理论依据。

1 抑制应激反应

应激是机体在受到一定强度的应激源（躯体或心理刺激）作用时所出现的全身性非特异性适应反应，引起交感‑肾上腺髓质系统和下丘脑‑垂体‑肾上腺皮质系统功能紊乱，导致机体去甲肾上腺素（noradrenaline, NE）、肾上腺素、5‑羟色胺（5‑hydroxytryptamine, 5‑HT）、糖皮质激素等分泌异常，具有抑制睡眠、增加觉醒的作用，易导致睡眠障碍。急性应激会改变睡眠时相，长时间暴露于慢性应激会使皮质醇（cortisol, Cor）昼夜节律失调进而导致睡眠紊乱、失眠等问题，高应激个体更容易出现睡眠障碍和日间功能失调等问题。睡眠与应激系统相互影响，睡眠不足会导致氧化应激，氧化应激也会反过来引起睡眠障碍。最新的研究发现，睡眠剥夺会导致过量活性氧在果蝇和小鼠肠道内累积，引起氧化应激和细胞损伤，同样，停止睡眠剥夺后，果蝇和小鼠肠道内的活性氧化物水平也会降低，抗氧化剂可以中和氧化物从而抵消睡眠不足引起的危害。调节机体应激反应可以对抗睡眠剥夺引起的高Cor状态和抑郁情绪。有研究发现，通过抑制应激反应可以改善腹腔镜胆囊切除患者及肿瘤切除老年患者的术后睡眠质量。有证据表明，失眠伴有交感神经系统的过度活跃，所以抑制交感神经所导致的应激反应是改善术后睡眠乃至促进患者早期康复的有效途径之一。

围手术期应用TEAS可以抑制血清内皮素和Cor的表达，从而减轻应激反应，促进老年患者术后恢复。研究表明，应用TEAS可以稳定血流动力学，降低术后神经元特异性烯醇化酶、超氧化物歧化酶、肾上腺素、NE、Cor水平以抑制应激反应，减轻术后不良反应，促进患者恢复，并且围手术期应用TEAS能有效减轻患者术中、术后应激造成的损伤，其机制可能与TEAS抑制交感神经兴奋、降低血中儿茶酚胺浓度有关。在腹腔镜手术中应用TEAS可以抑制丙二醛的表达并显著提高超氧化物歧化酶的含量，说明TEAS可以抑制氧自由基的脂质过氧化反应、提高机体清除氧自由基的能力、调节氧化应激水平、控制血糖、发挥围手术期肺保护和脑保护功能。在一项针对健康志愿者的研究中发现，TEAS可以减少浅睡眠时间，增加深睡眠功率谱，但并不增加深睡眠时长。全麻肛肠手术机体应激状态明显，穴位电刺激内关、神门、上髎、次髎穴后能明显缓解应激反应及失眠、尿潴留、疼痛等不良反应。Sokunbi等报道，与对照组相比，TEAS治疗能有效改善孕妇的睡眠质量。在常规西药治疗基础上加用TEAS治疗能显著改善更年期失眠症状，可能与调节血清雌二醇及卵泡刺激素水平有关。有研究发现抑制氧化应激反应可能是针灸调节围绝经期女性抑郁和睡眠障碍的途径之一。

2 抑制免疫炎症反应

手术创伤会刺激机体大量释放炎症介质（如组胺、缓激肽、前列腺素、IL、TNF、P物质等），引发炎症反应，并激活体液免疫（包括补体系统、花生四烯酸途径和细胞因子等）。睡眠剥夺会激活免疫系统，使中性粒细胞、单核细胞及T细胞表达增加，某些炎症介质可通过血脑屏障作用于与睡眠调节相关的脑区，从而影响睡眠。一项研究表明，睡眠与免疫有一定的相关性，充足的睡眠有利于提高机体免疫力，减轻炎症反应，长期睡眠障碍或睡眠剥夺会导致免疫系统和炎症反应紊乱，其机制可能与血浆中B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、IL‑1、IL‑6、TNF和某些补体（C3）等细胞因子密切相关。TEAS具有调节亢进和调节抑制的双向免疫调节作用，其机制涉及自然杀伤细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞的激活，补体系统的激活和免疫球蛋白的产生。类风湿性关节炎疼痛大鼠应用TEAS能显著降低IL‑6、TNF‑α的表达，增加局部β‑内啡肽的表达发挥抗炎镇痛的治疗作用。在儿童先天性心脏缺损修补术前应用TEAS可以缩短术后机械通气时间和ICU住院时间，可能与抑制心肌肌钙蛋白I和C反应蛋白（C‑reactive protein，CRP）的表达有关，进而调节其在后续炎症反应中的作用。

有研究发现，TEAS可以激活胆碱能抗炎通路，抑制免疫炎症介质的释放，并促进炎症抑制因子的表达。胃肠肿瘤老年患者术中TEAS印堂和双侧足三里穴能明显降低术后IL‑6、CRP、S100β、WBC水平，减轻炎症反应，促进胃肠功能恢复，加速早期康复。在硬膜外分娩镇痛中应用TEAS可降低产妇血清IL‑6、IL‑1β水平，并缓解硬膜外分娩镇痛相关产时发热。围手术期应用TEAS可降低患者血清IL‑6、IL‑10、IL‑8水平，增加CD3+、CD4+、自然杀伤细胞、IgM和IgG的表达，减轻炎症反应，稳定血流动力学，改善患者预后。在伴有PSD的全髋关节置换术老年患者围手术期TEAS内关、印堂与合谷穴，可以降低CRP表达、减轻炎症反应、改善术后疲劳状态、提高睡眠质量。

3 抑制疼痛

术后疼痛是手术即刻发生的一种急性伤害性疼痛，主要有内脏牵涉痛和切口痛，如不及时处理，易发展为慢性疼痛甚至导致行为改变。疼痛是引起PSD的重要因素，PSD和疼痛是相互影响的，术后疼痛会导致睡眠总时间减少，同样，PSD会增加疼痛的敏感性、降低疼痛阈值。有研究显示，PSD会抑制5‑HT1A受体的表达，使疼痛加重，并且PSD患者体内细胞因子和CRP表达增加，使患者对疼痛的敏感性增加。与小手术相比，大手术因创伤大、疼痛剧烈，术后睡眠质量差，白天中重度的疼痛是晚上不良睡眠的重要因素，因此，充分的术后镇痛可以改善患者睡眠质量。研究发现良好的镇痛可以降低老年患者PSD的发生率。

TEAS能激活A‑δ纤维及C类纤维产生信号转导到脊髓，引起局部释放阿片能受体、5‑HT受体、内源性吗啡多肽，并能引发脊髓一系列兴奋及抑制性递质释放，产生血清素、多巴胺（dopamine，DA）和NE，导致突触前和突触后抑制及疼痛传导抑制。有研究显示，围手术期应用TEAS可以减少术中全麻药物及术后镇痛药用量，维持术中镇静，改善术后认知功能，降低术后VAS疼痛评分，减轻患者术后疼痛，减少其他不良反应，缩短患者住院时间，促进术后康复。小儿术中行TEAS可以降低苏醒期躁动的发生率，在镇痛方面的应用也被证明是安全、有效的。在治疗骨转移疼痛的研究中，TEAS的镇痛作用显著而持久，对于中重度疼痛的治疗效果与药物相似，其机制可能与释放内啡肽、调节免疫炎症有关，并且可以改善患者的焦虑情绪，预防单独应用药物治疗时引起的CD8＋水平的降低。有研究发现，TEAS大肠俞穴、白环俞穴可以降低肛周脓肿术后48 h内的VAS疼痛评分，改善术后3 d的睡眠质量。Chiou等的研究发现，TEAS能有效改善脊髓损伤伴肌筋膜疼痛患者的疼痛强度、情绪和睡眠质量。有研究发现，TEAS可以通过减轻胸腔镜手术患者疼痛、缩短苏醒时间及早期下床活动时间，降低恶心、呕吐等不良反应发生率，改善术后睡眠质量进而促进术后快速康复。郭杰等的研究发现，前交叉韧带患者应用TEAS能有效降低术后VAS疼痛评分、减少术后曲马多用量、降低不良反应发生率、提高患者睡眠质量及总体满意度。围手术期应用TEAS双侧内关、神门穴可有效抑制髋关节置换老年患者术后疼痛，改善术后睡眠质量。

4 调节睡眠‑觉醒周期

正常人体睡眠‑觉醒周期的维持依赖于睡眠和觉醒系统及昼夜节律，睡眠障碍是因为睡眠‑觉醒周期出现了紊乱。觉醒系统的调节主要靠胆碱能系统和单胺能系统，通过释放乙酰胆碱、NE、DA、5‑TH等神经递质维持大脑觉醒状态；睡眠系统的调节主要由褪黑素、γ‑氨基丁酸（γ‑aminobutyric acid, GABA）等物质发挥作用。围手术期紧张焦虑、麻醉、手术等因素会引起生物钟相关基因表达改变，影响激素水平及神经递质的释放，导致睡眠‑觉醒的相关激素和递质分泌失调，引起睡眠‑觉醒失衡。褪黑素是人类松果体分泌的一种胺类神经激素，通过作用于下丘脑视交叉上核调节睡眠，对睡眠‑觉醒周期变化及生物节律有重要的调节作用。术后睡眠紊乱严重程度与褪黑素水平有显著的相关性，褪黑素水平降低是发生PSD的重要原因。众多研究发现褪黑素可以改善睡眠质量。

有研究发现，术前口服褪黑素可以减少老年妇科手术患者术后认知功能障碍（术后认知功能障碍现已不建议使用，但原文献中使用术后认知功能障碍，因此本文延用术后认知功能障碍）的发生，增加镇静评分、延长总睡眠时间、改善睡眠质量，TEAS可以增加褪黑素水平，改善七氟醚全麻后术后记忆障碍。董莉等的研究发现，TEAS三阴交、申脉、照海、腧穴可以调节褪黑素和Cor昼夜节律，从而改善轮班制失眠护士的睡眠质量。5‑HT、NE和DA属于单胺类神经递质，5‑HT可以维持慢波睡眠，慢波睡眠可消除疲劳感，TEAS疲劳大鼠足三里穴位可降低大鼠中缝背核细胞外液5‑HT水平，从而达到缓解疲劳的目的。NE和快动眼睡眠的觉醒有关，可以减少5‑HT拮抗来提高睡眠质量。DA是一种兴奋性神经递质，对维持觉醒状态有重要作用。游菲等在脑卒中失眠患者治疗中发现，应用低频穴位电刺激改善睡眠效果与口服艾司唑仑效果相当，推测可能与血浆5‑HT、DA、NE含量变化有关，并且TEAS可将焦虑患者血浆中较低的5‑HT递质水平调节至正常，从而减轻焦虑并改善睡眠。GABA是一种重要的抑制性神经递质，分布于下丘脑腹外侧视前区，通过抑制其受体实现睡眠与觉醒之间的转换，使慢波睡眠增多。谷氨酸（glutamic acid, Glu）在脑内广泛存在，睡眠缺乏的急性脑疲劳者Glu活力增加。经证实，脑内Glu、GABA含量及其受体功能的相对平衡调节睡眠‑觉醒周期及不同睡眠时相的转换。调整脑内Glu和GABA的动态平衡可以缓解失眠症状、改善睡眠紊乱。研究发现，TEAS可以通过提高脑内GABA含量、降低Glu水平从而发挥对青少年网络成瘾的治疗作用。临床上TEAS联合硬膜外分娩镇痛可以降低产后抑郁症的发生率，其机制可能与降低血浆Glu水平及缓解分娩疼痛有关。

5 总结与展望

综上所述，TEAS改善PSD主要从抑制应激反应、抑制免疫炎症反应、镇痛以及调节睡眠‑觉醒周期等方面共同发挥作用，围手术期应用TEAS可疏通脏腑气血，调节脏腑阴阳，促使中枢多种神经递质的释放，减少麻醉药物的用量，产生镇静、镇痛效应，抑制应激与免疫炎症反应，减少术后不良反应，改善术后睡眠质量，减少住院时间，促进患者早期恢复。目前关于TEAS治疗PSD作用机制的研究虽取得了一定进展，但其作用机制并不十分明了，需要大样本多中心的研究，并对其机制进行深入探索，得出更加确切的结论，为TEAS治疗PSD、加速患者康复提供更加可靠的理论依据。

主管：中华人民共和国  国家卫生健康委员会

主办：中华医学会   徐州医科大学

ISSN：1673-4378   CN: 32-1761/R

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国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(8):856-860.

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