【上新了-第143弹】II型抗CD20单克隆抗体治疗增殖性狼疮肾炎的疗效评估

背景

增殖性狼疮肾炎(lupus nephritis，LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)最常见的严重器官威胁表现

LN患者15年发生终末期肾病(ESKD)的风险约为20%，增殖性LN的风险更高

尽管使用了有效的免疫抑制疗法，但在过去20年中这种风险并没有显著降低

治疗的目标是保持肾功能，避免肾脏替代治疗，同时尽量减少治疗的毒性

B细胞被认为是SLE发病机制的关键介质

尽管两项关于I型抗CD20抗体利妥昔单抗和ocrelizumab在狼疮性肾炎患者的随机对照临床试验中，完全肾脏反应的主要终点方面未能显示出与安慰剂相比的差异，但随后的分析表明，外周B细胞耗竭快速、程度和的持续时间与肾脏反应有关

Obinutuzumab是一种人源化的II型抗CD20单克隆抗体

与I型抗体相比，Obinutuzumab与CD20抗原的结合模式不同，经过糖基改造后，对效应细胞的FcγRIII亲和力更大

这些特性促进了更大的抗体依赖性细胞毒性，更强的直接杀灭B细胞，对补体依赖性细胞毒性的依赖性更低

当与标准化疗联合给药时，Obinutuzumab在治疗慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤的临床优势已经证明

概述

NOBILITY试验是一项多中心、双盲、2期随机对照试验

在北美、南美洲、欧洲和以色列的43个地点进行

该试验在接受霉酚酸酯和皮质类固醇治疗的增殖性LN患者中，使用obinutuzumab增强B细胞消耗是否会增加完全肾脏反应(CRR)

受试者

入组标准：

年龄在18-75岁之间的成年人

根据ISN/RPS2003，分类为III或IV型，伴或不伴V型LN

24小时UPCR>1；

eGFR≥30mL/min/1.73m2

排除标准：

不符合上述分型

严重感染，肿瘤等

干预措施

随机分配(1:1)接受Obinutuzumab或安慰剂治疗

在预先给予盲注甲基强的松龙80mg静脉注射(降低输注相关反应的风险)后，Obinutuzumab 1000 mg在第1天和第2、24和26周静脉输注，安慰剂组则使用安慰剂甲基强的松龙

所有患者均接受霉酚酸酯(MMF)(目标剂量 2-2.5g/天或等效剂量的霉酚酸)

皮质类固醇治疗包括甲基强的松龙(共 1000-3000mg静脉注射)和口服皮质类固醇方案(强的松初始剂量：0.5mg/kg/天，最大60mg/天，到第12周逐渐减量至7.5mg/天)

试验流程图

结局评估

主要终点事件：

第52周的主要终点是达到CRR的患者比例

CRR定义：UPCR<0.5、肾功能正常(血清肌酐≤正常上限)且血清肌酐恶化不超过15%和非活动性尿沉渣(<10个红细胞(RBC)/高倍视野，无RBC管型）

次要终点事件：

第52周的主要次要终点是获得部分肾脏反应(partial renal response ，PRR)的患者比例

PRR定义：UPCR从基线降低≥50%至<1、血清肌酐与基线相比没有增加>15%且尿红细胞<10/HPF或超过基线值增加≤50%

总体肾脏反应(ORR)的患者比例：达到CRR或PRR

C3、C4和抗dsDNA抗体水平相对于基线的变化

CRR和ORR的时间

结果

1、基线资料

共125名被随机分配并接受安慰剂(n=62)或obinutuzumab(n=63)

2、主要终点事件

在第52周和第104周时，obinutuzumab组中实现CRR的患者比例显著高于安慰剂组👇

亚组分析中，在基线UPCR≥3和肾活检显示为IV级LN的患者中，obinutuzumab在104周时优于安慰剂的益处最大👇

3、次要终点事件

在第52、76和104周时，Obinutuzumab单抗组中更大比例的患者达到CRR和ORR(CRR或PRR)👆

相比于对照组，Obinutuzumab单抗组的血清学、eGFR和蛋白尿的改善更显著👇

与安慰剂相比，Obinutuzumab导致外周CD19+B细胞快速有力，持续地耗尽

不良反应事件

第104周，obinutuzumab组的91%的患者(58/64)，安慰剂组89%(54/61)患者发生了至少一次不良事件

obinutuzumab组25%(16/64)患者，安慰剂组30%(18/61)患者发生了至少一次严重不良事件

obinutuzumab组8%(5/64)患者，安慰剂组18%(11/61)患者至少有一次严重感染。obinutuzumab组最常见的感染是尿路感染和支气管炎

输液相关反应，obinutuzumab组16%(10/64)患者，安慰剂组10%(6/61)患者发生。最常见于第一次输注后

不良反应总结

评价

意义：

本研究结果表明，B细胞在LN发病机制中起着关键作用，obinutuzumab更深、更持久地消耗B细胞导致更好的临床反应；对于增殖性LN，在使用霉酚酸酯和皮质类固醇的基础上，加用Obinutuzumab有助于改善临床反应，而不会增加严重安全事件的频率；尽管所有四剂obinutuzumab均在6个月内完成，但在随后的24个月内临床获益不断增加，这意味着肾脏改善和CRR的实现可能需要更长的时间。

局限性：

这项研究中大约2/3患者来自拉丁美洲国家，只有一小部分具有非洲血统，不能对不同地区或血统的治疗效果得出结论；

在注射Obinutuzumab前使用甲基强的松龙，而安慰剂组未使用，激素的使用化可能偏向Obinutuzumab的临床益处；

这项研究的样本量有限，这些结果需要在更大的研究中确认。