【话险危夷】维生素C在脓毒症中的应用

维生素C在医学史上占有重要地位（图1）[1]。作为脓毒症的治疗手段之一，它一直是研究的热点。维生素C可能是治疗脓毒症的有效药物的这一观点有着坚实的生物学基础[2]。人类无法自身合成维生素C，其在危重症患者的血浆水平通常极低。维生素C是一种关键的抗氧化剂，缺乏维生素C会导致氧化应激。同时，维生素C还是将多巴胺转化为去甲肾上腺素和合成加压素的重要辅助因子。通过抑制与受损线粒体氧处理相关的基因的激活，促进低氧诱导因子-1α的降解。维生素C存在于中性粒细胞中，支持趋化性和氧化爆发。

一项旨在探讨维生素C初始剂量的研究，将24名严重脓毒症患者随机分配给安慰剂组、50mg/kg/天静脉注射维生素C组和200 mg/kg/天的静脉注射维生素C组，提示序贯性器官衰竭评估（SOFA）评分呈剂量依赖性降低[3]。该研究的研究人员随后开始进行第二阶段试验，评估200 mg/kg/天的维生素C对脓毒症和急性肺损伤患者器官功能障碍的影响[4]。在本研究完成之前，报告了一项前后研究，其中使用氢化可的松、维生素C（6g/天）和硫胺素治疗（以下称为HAT方案）与脓毒症患者死亡率的显著降低相关[5]。对这项研究的反应是前所未有的。该疗法在互联网上得到广泛推广，并被许多临床医生采用；其他人对这一发现持怀疑态度[6]。

继前后研究之后的首个引人注目的随机临床试验(RCT)是上述第2阶段试验，即2019年10月发表的维生素C输注治疗脓毒症诱导的急性肺损伤（CITRIS-ALI）试验[4]。这项随机对照试验包括167名患有脓毒症和急性肺损伤的成年人。将维生素C(每6小时50 mg/kg，给药96小时)与安慰剂进行比较。研究明确了SOFA评分自基线至96小时变化的主要结果，以及在0、48、96和168小时测量的炎症(C反应蛋白)和血管损伤(血栓调节蛋白)生物标志物。SOFA评分分析仅包括存活96小时的患者，两组之间无统计学显著差异。各治疗组的生物标志物也相似。在46个预先指定的次要结果中，28天死亡率明显低于维生素C组。因此，各组的主要结果没有显著差异，但这些结果难以解释不同的生存率。此外，虽然观察到的死亡率效应在统计学上具有显著性，并具有潜在的临床意义，但在统计学上也是单薄的，是许多次要结果之一。尽管这些方法学上具有局限性，但观察到的对死亡率的益处提高了人们对维生素C随机对照试验的兴趣，一些人预计此类试验将复制最初提示死亡率大幅下降的HAT研究方案。

HAT方案在2020年1月发表的感染性休克患者维生素C、氢化可的松和硫胺（维生素）试验（N=216）中进行了评估[7]。在这项多中心国际随机对照试验中，HAT方案与单独使用氢化可的松相比，对感染性休克患者7天以上的存活时间和无血管升压药的时间没有显著影响。HAT方案的患者第90天死亡率为28.6%，对照组的患者为24.5%（P=0.51）。维生素试验的结果之后是抗坏血酸和硫胺素在感染性休克（ATESS）试验（N=111），发表于2020年8月的《重症监护医学》[8]。ATESS试验分析了维生素C（6 g/天）和硫胺素联合使用与安慰剂相比的效果，并报告了在SOFA评分、血管升压药依赖性持续时间或死亡率方面没有益处。其他评估HAT方案的高度随机对照试验发表于2020年[9-11]；所有报告的死亡率效应均为中性。由于担心干预组的高钠血症，一项试验提前终止[10]。

更多数据来自2021的维生素C、硫胺素和类固醇败血症（VICTAS）试验[12]。该试验因部分原因提前终止，但有501名参与者，比以前的试验样本数量更多。研究人员报告称，HAT方案并没有增加第28天的无呼吸机或无血管升压药天数。治疗组的第180天死亡率也相似。

发表在《重症监护医学》上的一项网络荟萃分析综合了43项随机对照试验的数据，并报告说，使用维生素C、糖皮质激素、硫胺素这些药物的组合进行代谢复苏并没有被证明能降低长期死亡率[13]。当在三个剂量类别中考虑维生素C的作用时（<6g，≥ 6至<12克，以及≥ 12 g），点估计值和95%置信区间表明维生素C单药治疗具有剂量依赖性死亡率获益。总的来说，这篇文章强调了证据的确定性较低，同时提示维生素C剂量的≥ 6g/天可能是合理的。

最近，维生素C改善器官功能障碍的试验（LOVIT）提供了许多人能认为的最后一块拼图[14]。在一项872名受试者的多中心随机对照试验中，与安慰剂相比，在ICU接受血管加压药治疗的成人脓毒症患者中，每6小时服用50mg/kg维生素C显著增加了28天死亡或持续性器官功能障碍的风险。维生素C组和安慰剂组分别有44.5%和38.5%的患者出现持续性器官功能障碍或在第28天死亡(P = 0.01)。在维生素C组中，一名患者出现严重低血糖发作，可能是由于维生素C干扰血糖监测装置所致。LOVIT的数据表明，维生素C对成人脓毒症既不有效也不安全。最近更新的荟萃分析没有对临床试验结果的不一致给出可信的解释[15]。尽管作者推测研究设计的差异可能解释了获益的早期信号，但由于病原体和器官衰竭特征的效应改变并没有被排除。

尽管维生素C在特定脓毒症患者群体中的作用存在不确定性，但在我们看来，临床医生的结论是，任何此类作用都应在随机对照试验中进行研究。在这类随机对照试验的结果出来之前，维生素C不应用于治疗脓毒症。或许，维生素C在脓毒症中的持久影响将被更广泛的认识，但具有强大理论基础的治疗应在方法严格的多中心随机对照试验中进行测试，而不是在生物学合理性、低质量研究和假定安全性的基础上实施。

  评述：

维生素C作为人体内必需的基本营养成分，有助于组织修复，同时作为一种抗氧化剂被广泛应用于临床多种疾病的辅助救治，同样，在脓毒症辅助治疗领域的应用也一直是研究的热点。

文章回顾了维生素C应用于脓毒症治疗的历史沿革，并通过回顾分析近年来相关文献，荟萃了比较有影响力的包括HAT试验、ATESS试验、VICTAS试验、LOVIT试验等在内的维生素C单独或联合应用于脓毒症的研究结果。

尽管研究结果不尽相同，尤其引用的近年研究结果对维生素C联合用药辅助治疗脓毒症得到了负性结论，2021年SSC更新的脓毒症指南中也因缺乏循证医学证据不推荐使用维生素C，但临床医师对其研究热情不减，也期待有更多RCT研究提供进一步循证医学证据使患者获益。

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