靶向趋化因子或从冷肿瘤免疫治疗启航...

免疫检查点阻断（ICB），是通过调节T细胞的活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。过去十年中，以单克隆抗体作为免疫检查点抑制剂（ICI）在一些“热”肿瘤癌症治疗中大获成功，但在冷肿瘤中治疗效果不太理想。

JAMA Netw Open. 2019

一、冷肿瘤的免疫特征

相较于热肿瘤，冷肿瘤边缘及核心区域缺乏CD3+CD8+T细胞，并伴随过多的调节性T细胞（Treg）浸润，而对ICI的响应程度低。将冷肿瘤“加热”，是科学家们正在探索的问题。

肿瘤免疫环境是肿瘤内免疫细胞的密度、组成、功能状态、位置和类型，这与肿瘤预后以及治疗反应有关。造成“冷热”肿瘤微环境（TME）的差异有多重因素，而趋化因子作为TME的重要组成部分，对TME的塑造至关重要。那么通过趋化因子系统对TME进行改造，极有可能对冷肿瘤ICI治疗效果有所改善。

二、趋化因子与冷肿瘤

趋化因子与冷肿瘤TME塑造的关系：  
1. T细胞募集：

肿瘤细胞表达的CXCL9/CXCL10，可以募集CXCR3 +（CD4 +/CD8 +）T细胞，近期有研究表明TGF-β使CD8 +T细胞表达的CXCR3降低，从而使CXCL10的募集无效化。

而最近研究表明，通过表观遗传学机制靶向DPP4（会分解CXCL10）介导的CXCL10系统性表达增加，能够限制癌症的生长；以及使用PD-1阻断使TME中CXCL10/CXCL9表达上调，可以促进T细胞表达以及向肿瘤迁移。

2. Treg募集和效应：

CXCR3, CCR4, CCR6, CXCR5使Treg细胞能够抑制T细胞活性，CCR6还能够促进Treg细胞的原位增殖。

CCL8, CCL17, CCL22, CCL2能够募集CCR4+Treg细胞；CCL20能够募集CCR6+T细胞；CCL28能够募集CCR10+T细胞。

CCL1-CCR8轴 增强了CCR8+Treg细胞FoxP3基因的表达，使CCR8+Treg细胞对抗PD-1免疫治疗不敏感。此外，与CCR8-Treg细胞相比，CCR8+Treg细胞免疫抑制功能标志分子如CD25、CTLA4、CD39、TIGIT、PD1、ICOS、OX40和Helios的表达增加。  

可以看出趋化因子在冷肿瘤TME塑造中地位显赫。

三、趋化因子治疗策略
1. 趋化因子系统辅助ICI治疗的策略为：

1. 增强肿瘤处T细胞募集信号；

2. 减弱肿瘤处Treg细胞募集信号；

3. 抑制肿瘤处Treg细胞活性；

4. 耗竭肿瘤处Treg细胞。

由于Foxp3+Treg细胞在冷肿瘤中占主要地位，抗CCR8单抗的开发可以很好地应对冷肿瘤对ICI不敏感的问题。

图为CCR8靶点在研项目一览

正在招募患者的临床试验：

2. 传统放化疗也涉及到部分趋化因子：

最近发现放化疗部分效应是通过激活免疫应答来介导的，放化疗的疗效可能依赖cDC1细胞向TME的募集，以及使细胞释放募集T细胞的趋化因子。

蒽环类药物诱导TME中CCL2表达，进而募集抗原提呈细胞（APC）并刺激肿瘤产生T细胞，并且使肿瘤中CXCL10表达增加。

辐射促进黑色素瘤小鼠模型中IFN-1/IFN-2产生，使CXCL9, CXCL10表达上调，从而募集表达CXCR3的效应T细胞（Teff）细胞。

化疗使荷瘤小鼠肿瘤内趋化因子（CXCL9, CXCL10, CCL5)表达上调，促进CD4 +/CD8 +T细胞向肿瘤募集。

多西紫杉醇降低CCL20表达，可能通过抑制CCL20-CCR6 +Treg轴发挥抗肿瘤作用。  

对于冷肿瘤来说   传统-免疫治疗相结合也可能是很好的治疗策略。

总之，针对趋化和激活T细胞以及Treg细胞的的趋化因子，来促进T细胞募集和激活以及使Treg细胞抑制和耗竭，可以提高冷肿瘤对免疫治疗的反应性。  
参考文献

1. Haanen, J.B. Converting Cold into Hot Tumors by Combining Immunotherapies. Cell 2017; 170: 1055–1056.

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4. aruch, E.N. et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science 2021; 371: 602–609

5. Haslam A, Prasad V. Estimation of the Percentage of US Patients With Cancer Who Are Eligible for and Respond to Checkpoint Inhibitor Immunotherapy Drugs. JAMA Netw Open. 2019;2(5):e192535. Published 2019 May 3. 

来源：闲谈 Immunology 2022-07-21