综述丨脑内胰岛素与围术期神经认知障碍相关性的研究进展

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脑内胰岛素与围术期神经认知障碍相关性的研究进展

王洁 刘朋

河北医科大学第三医院麻醉科

通信作者：刘朋

Email: liupeng2010aa@126.com

【摘要】围术期神经认知障碍（PND）是老年患者常见的围术期并发症，表现为注意力不集中，学习能力下降和记忆受损，严重影响患者生存质量，增加社会和家庭负担。PND是多种因素共同作用的结果，脑内胰岛素信号通路异常或胰岛素抵抗是PND发生的重要原因之一。脑内胰岛素具有调节能量代谢、促进神经元再生以及改善记忆和认知等作用，其功能失调可能导致老年患者发生认知障碍。麻醉及手术等破坏脑内胰岛素功能，引发神经炎症反应、突触功能受损、β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化等病理变化，最终导致PND。因此，本文就脑内胰岛素对PND的影响进行综述，以期为探究PND的发病机制和寻找新的治疗靶点提供参考。

【关键词】大脑；胰岛素；围术期神经认知障碍；阿尔茨海默病；鼻内给药；老年

随着医疗技术的进步以及接受手术治疗的老年患者数量的增多，围术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorder， PND）的发生率逐年升高，给社会和个人带来沉重负担。PND包括术前发生的认知功能下降、术后谵妄、神经认知恢复延迟以及术后认知功能障碍等，主要临床表现为学习、记忆、语言、思维、精神、情绪等方面的异常［1］。胰岛素可通过促进神经元生长发育、增强海马突触的可塑性以及调控神经递质的释放影响大脑认知功能。此外，胰岛素通过作用于脑内胰岛素信号通路，抑制β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide， Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化，发挥神经保护作用［2］。麻醉和手术等因素可破坏脑内胰岛素功能，导致PND的发生，但脑内胰岛素在PND发病中的作用机制尚不完全清楚［3］。本文就脑内胰岛素在PND中的作用机制进行综述，以探索脑内胰岛素与PND的关系。

脑内胰岛素的概述

1921年首次发现胰岛素后，人们很快认识到胰岛素在外周组织中的重要作用。胰岛素是一种肽类激素，由胰岛β细胞分泌，用于调节血液中能源物质的代谢，是目前发现的唯一降低血糖的激素。外周组织对胰岛素有较高的敏感性，可以利用胰岛素摄取单糖、脂肪酸、氨基酸等物质，进而将其转化为糖原、甘油三酯及蛋白质等形式。

大脑曾被认为是一个对胰岛素免疫的器官。然而，随着对胰岛素认识加深，现在人们普遍认为胰岛素在神经元存活和脑功能调节中具有重要作用。1967年，Margolis等［4］在脑脊液中发现了胰岛素，并首次提出胰岛素可能通过饱和转运系统穿过血脑屏障，这些结果随后得到证实。

虽然目前可以通过放射免疫法在脑脊液中检测出胰岛素，但是关于脑内胰岛素的来源仍有争议。胰岛素是一种不能被动通过血脑屏障的大分子物质，有关脑内胰岛素的来源有两种假设：

（1）胰岛素由神经元合成并分泌。在低等生物中观察到胰岛素样肽可由神经元产生，如秀丽隐杆线虫和果蝇。并且，在啮齿动物的研究中已经证实脑内含有胰岛素mRNA，γ-氨基丁酸（γ-aminobutydc acid， GABA）能中间神经元和脉络膜丛上皮细胞能够分泌胰岛素［5］。然而，这些试验的可靠性还需要大量研究进一步证实。

（2）胰岛素由胰岛β细胞分泌。外周胰岛素与血脑屏障内皮细胞上的受体结合，通过受体介导的胞吞作用运输至大脑间质液中［6］。Dodd等［7］研究表明，脑脊液中的胰岛素水平是外周循环中的25%，并且在餐后或外周输注胰岛素时明显升高，表明外周循环中的部分胰岛素可透过血脑屏障。

脑内胰岛素在中枢神经系统的作用

胰岛素治疗中枢神经系统疾病的历史可以追溯至20世纪30年代。Manyfreed Sakel教授通过静脉注射胰岛素治疗吗啡成瘾患者和精神分裂症患者，其研究结果表明，精神分裂症患者在胰岛素诱导的低血糖期间，表现为幻觉减少，发病频率降低，精神正常时间延长，从而提供了胰岛素可治疗精神疾病的临床证据［8］。

自从大脑被认定为胰岛素敏感器官以来，大量证据表明，脑内胰岛素具有多种不同于外周胰岛素的独特功能，如参与神经元存活、基因表达和突触形成，影响食物摄取、饮食调控以及认知功能，特别是记忆形成［9］。在肥胖、2型糖尿病以及衰老和痴呆人群中，可以观察到脑内胰岛素功能紊乱，这可能是构成代谢异常和认知功能障碍的联合病理特征［10］。胰岛素进入大脑后，与脑内广泛分布的胰岛素受体（insulin receptor， IR）结合发挥作用。IR是一种跨膜四聚体糖蛋白，由两个结合胰岛素的细胞外α亚基和两个具有细胞内酪氨酸激酶活性的跨膜β亚基组成，主要分布于嗅球、大脑皮层、下丘脑、海马和小脑等与认知密切相关的区域［11］。当胰岛素或胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor， IGF）与IR结合后，引起IR的自磷酸化以及胰岛素受体底物（insulin receptor substrate， IRS）的酪氨酸残基磷酸化，随后激活下游信号级联反应，调控多种蛋白质表达水平，进而影响神经元分化、突触可塑性和神经递质释放，使胰岛素在认知记忆等方面发挥作用［12］。

脑内胰岛素在PND发病机制中的作用

PND 是一种常见的围术期并发症，但其病理原因尚不明确。与神经退行性疾病相关的多种发病机制，如线粒体功能障碍、神经炎症反应、突触功能受损、神经递质失调等，一直以来都是PND的研究热点。胰岛素在脑内通过磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide-3 kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）通路及ERK信号通路关键基因（Ras）/丝裂原活化激酶（mitogen activated kinase， MAPK）通路参与细胞增殖、分化和凋亡，调节大脑能量代谢，发挥神经保护作用［13］。当PI3K/Akt 通路和Ras/MAPK通路被抑制时，将会引起神经炎症反应、突触可塑性受损、以及Aβ异常沉积和tau蛋白过度磷酸化，最终导致阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）等神经退行性疾病的发生［14-16］。脑内胰岛素功能受损可能是神经退行性病变的前期表现，并引发了上述病理改变。随着对PND的深入研究，越来越多的人将PND与神经退行性疾病联系起来，尤其是AD。因此，脑内胰岛素功能受损可能与PND的发生存在关联。

神经炎症  大脑长期以来一直被认为是一个免疫特权器官，血脑屏障的存在，以及不同类型的细胞支持，包括脑内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞，可以阻止炎性因子等有害物质的入侵。但是，手术造成的广泛组织损伤，大量失血引起的组织灌注不足以及止血带造成的缺血-再灌注损伤，触发了损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern， DAMPs），激活了大量炎性因子，导致全身炎症反应，损害包括大脑在内的多个器官功能［17］。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）、白介素-6（interleukin-6， IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（macrophage chemoattractant protein-1， MCP-1）等多种炎性因子在外周和中枢显著表达。TNF-α与TNF受体的细胞外区域结合，引发一系列信号级联反应，激活下游转录因子，如核因子-κB（nuclear factor-kappa B， NF-κB）等，诱导半胱氨酸蛋白酶-8（caspase-8）的活化，caspase-8是一种与细胞凋亡和神经退行性变有关的酶，其活化后可使海马神经元凋亡增加、突触功能受损，进而引发认知功能障碍［18］。此外，Webers等［19］研究表明，神经炎症与Aβ和tau蛋白的聚集密切相关。Aβ异常聚集可促进星形胶质细胞分泌大量TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子。另一方面，TNF-α的过表达通过增加淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein， APP）基因启动子的活性，促进APP裂解产生更多的Aβ。IL-1β通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）途径诱导tau蛋白磷酸化增加［20］。神经炎症反应和AD样病理改变相互影响，共同促使神经元变形，导致认知功能减退，引发PND。

关于脑内胰岛素在PND神经炎症反应中的作用尚不清楚。Sohrabi等［21］研究表明，脑内胰岛素可能抑制Aβ诱导的炎症反应，若胰岛素信号通路异常将会增强Aβ所致的炎症反应。Aβ诱导胰岛素受体底物-1（IRS-1）多个位点的磷酸化，如Ser312、Ser612等，导致胰岛素信号通路PI3K/Akt受到抑制，进而过度激活糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β， GSK-3β）。GSK-3β在介导神经炎症中发挥重要作用，其通过活化NF-κB，促进多种炎性因子释放，破环血脑屏障的完整性。经麻醉和手术处理后的小鼠，可在其脑组织中观察到IL-1β、IL-6 及 TNF-α等炎性因子的表达上调，以及Aβ和tau蛋白的异常聚集，小鼠术后表现出空间学习障碍和记忆缺陷。经胰岛素预处理后，小鼠术后认知能力明显改善，炎性因子及异常蛋白质水平也明显下降［22］。因此，提高胰岛素敏感性，可能会减轻神经炎症反应，降低PND的发生率。

突触  突触是中枢神经系统中负责学习和记忆的基础结构。正常突触功能依赖于α-突触核蛋白（α-synuclein）、突触后致密蛋白-95（postsynaptic density protein-95， PSD-95）及突触素等突触蛋白的稳定表达。突触功能障碍是一些精神疾病和神经退行性疾病的早期病理表现［23］。Li等［24］研究表明经丙泊酚麻醉后的小鼠，PSD-95表达水平在前额叶皮层和海马中明显下降。丁力等［25］和雷华娟等［26］研究结果均表明，麻醉后的小鼠，其海马神经元中的抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体1（AMPAR1）蛋白表达下降，引起海马神经元突触数量减少，突触功能受损，最终使小鼠表现出认知功能障碍和记忆力下降。为了治疗麻醉及手术导致的突触功能障碍，Agostinone等［27］采用急性视神经切断小鼠模型，选择性的损伤视网膜神经节细胞轴突，随后给予胰岛素进行修复，在此过程中发现胰岛素可与视网膜神经节细胞上的IR结合，启动PI3K/Akt信号通路，激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian rapamycin target protein， mTOR），通过活化的雷帕毒素靶蛋白复合物1（mTORC1）诱导突触再生以及树突分支形成。此外，在神经元中，胰岛素可能通过PI3K/Akt/雷帕毒素靶蛋白复合物2（mTORC2）信号通路，调节细胞骨架动力学，控制神经元形状修饰所需的肌动蛋白聚合和长期记忆巩固所需的突触可塑性。因此，胰岛素在突触形成和突触可塑性中发挥重要作用，若脑内胰岛功能受损，可引起突触再生障碍，继而导致认知及记忆障碍。

Aβ和tau蛋白  细胞外Aβ沉积形成的淀粉样斑块和细胞内p-tau蛋白形成的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles， NFTs）被认为是AD的主要神经病理特征，与AD患者认知功能障碍的发生及严重程度密切相关［28］。在PND患者的脑脊液及血液中，Aβ和p-tau蛋白水平也异常升高，故推测Aβ和p-tau蛋白可能导致PND的发生。Aβ是由APP经过两次裂解后产生的神经毒性蛋白，可在脑组织中形成寡聚体。寡聚体具有较强的神经毒性，能够诱发神经元死亡、突触损伤及中枢炎症反应，最终导致神经退行性改变［28］。Sedzikowska等［29］研究表明，鼻内给予胰岛素后，能够激活α-分泌酶，影响APP代谢，减少Aβ生成，阻止Aβ寡聚体形成，抑制寡聚体与神经元结合，从而保护神经元免受损害。此外，胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme， IDE）是降解胰岛素和Aβ的关键酶，并且IDE与胰岛素的亲和力高于Aβ。高胰岛素血症使脑内IDE被大量消耗，导致Aβ在脑组织中沉积增加。另一方面，异常增多的Aβ又会加重脑内胰岛素抵抗，形成恶性循环，引发认知功能障碍［30］。

Tau蛋白是中枢神经系统中表达最丰富的微管相关蛋白，主要存在于轴突和细胞核中，对细胞形态的维持、细胞内物质运输、细胞分裂及信息传递等具有重要作用［31］。病理状态下，GSK-3β和蛋白磷酸酶2A（protcin plaosphatasc 2A， PP2A）催化tau蛋白多个位点的磷酸化，如Ser199、Ser396等，影响突触囊泡释放神经递质，损害突触传递效能，导致神经营养因子缺失，学习记忆能力下降，认知功能障碍［32］。Jiang等［33］研究表明，脑内胰岛素通过作用于PI3K/Akt通路，下调GSK-3β表达，降低tau蛋白磷酸化水平，减轻了神经元损伤，提高了突触可塑性，改善了认知功能。

脑内胰岛素与PND的治疗

脑内胰岛素是一种重要的神经营养因子，增加脑内胰岛素水平或增强胰岛素敏感性可以改善认知功能，这为治疗PND提供了一个新的方向。研究人员通过高胰岛素-正常血糖钳夹试验证实了改善胰岛素敏感性后，能够增强小鼠的学习和记忆能力［2］。然而，静脉注射胰岛素方法可能导致非糖尿病患者出现低血糖等不良反应，也可能由于血脑屏障胰岛素转运功能障碍而无法增加脑内胰岛素浓度。

鼻内给予胰岛素后，胰岛素可沿嗅觉神经和三叉神经周围血管通道进入大脑，绕开血脑屏障，与脑内的IR结合发挥作用，并且对外周胰岛素水平及血糖水平不会产生明显影响［34］。一项随机对照试验对纳入的轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment， MCI）患者和AD患者进行了低剂量（20 IU）和高剂量（40 IU）的长效胰岛素治疗，结果表明高剂量组患者的AD评估量表-认知亚量表（ADAS-Cog12）测试结果明显改善，并且两组患者均无严重低血糖等不良事件发生［35］。Chen等［36］研究表明，术前鼻内给予胰岛素可以激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，改善突触功能，增强突触可塑性。通过降低GSK-3β活性，减少tau蛋白磷酸化和Aβ沉积，使患者的认知功能明显改善。黄青青等［37］研究表明术前多次经鼻施用胰岛素，能够减轻全麻老年患者的炎症反应，降低术后谵妄的发生率。以上研究结果表明，鼻内给予胰岛素可以通过多种途径改善认知功能，提高学习和记忆能力。

小    结

脑内胰岛素及其信号通路的深入研究表明胰岛素是大脑中一个关键的稳态因子，通过影响神经元代谢、神经元结构和功能、以及神经递质的传递，参与认知、记忆等功能的调节。麻醉和手术等可能破坏脑内胰岛素功能，引发认知功能障碍。目前有关脑内胰岛素与PND相关性的临床研究正逐步加深，未来的研究可能会根据不同的患者群体进行适当设计，以进一步证实围术期使用胰岛素能否减少PND的发生，为治疗PND提供新的途径。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2022.07.017

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编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱

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