刘允怡 | 树脂钇 90 微球在肝外科治疗肝细胞癌的应用

树脂钇 90 微球在肝外科

治疗肝细胞癌的应用

刘允怡. 树脂钇 90 微球在肝外科治疗肝细胞癌的应用. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(9): 1124-1128. doi: 10.7507/1007-9424.202206074

刘允怡

中国科学院院士，香港中文大学医学院卓敏外科研究教授，澳大利亚皇家外科学院荣誉院士，香港外科医学院荣誉院士，英国爱丁堡皇家外科学院院士，英国皇家外科学院荣授院士，英国格拉斯高皇家外科学院荣授院士，香港医学专科学院外科院士。

摘  要

钇90微球治疗原发性肝细胞癌（以下简称肝癌），有6个重要的发展里程碑，即从 ①肝癌不同治疗概念和 ②内放射治疗概念的建立，到 ③基础和临床研究到临床应用，找出 ④国际认可的姑息性治疗的不同适应证，发展到 ⑤从姑息性治疗到行根治性肝切除和肝移植，再发展到 ⑥使用非手术方法作为根治性治疗手段。这一发展路程十分长远，还会不断地发展下去。我国是肝癌高发国家，笔者坚信树脂钇90微球能获批准在我国作为治疗肝癌的手段，定会使很多肝癌患者获益。

钇90微球，经过几代科学家们的研究，在60多年间，已经从理论到动物研究，转化到临床研究和应用。至今已在国际上认同为治疗原发性肝细胞癌（以下简称肝癌）的一种手段。笔者拟集中讨论钇90微球在肝癌的不同发展阶段的治疗效果，不讨论其他钇90微球也有疗效的原发性和继发性肝癌。

我国是肝癌高发国家，每年确诊肝癌人数约占全球一半的病例，也是全球第4位的死亡病因[1-2]。最近，因为树脂钇90微球治疗肝癌在基础研究、转化研究和临床研究已有大量数据支持，已获得我国药监局的批准，是我国临床唯一可以使用的钇90微球来治疗肝癌。在此笔者就这一课题予以讨论。临床使用的钇90微球，在市场上已有玻璃（TherasphereTM，Boston Scientific）和树脂（SIR-Spheres，SIRTEX）两种产品。这两种钇90微球，虽然在微球比重（每一微球所含放射剂量）和每一次治疗使用的微球数目有所差别，但在临床应用的疗效、适应证和治疗不良反应都十分接近，因此这两种微球可以合并一起讨论。 

1  钇90微球治疗肝癌发展的重要里程碑

主要有6个重要的里程碑，把钇90微球从建立治疗肝癌理论的概念，到基础研究，临床研究，转化到临床应用，都获得足够的医学证据，使得国际上认同可使用钇90微球作姑息性治疗。后来有部分患者经钇90微球治疗后获得良好反应，把姑息性治疗通过肿瘤降期后进行肝切除或肝移植，变成为了治愈性治疗。近年，由于应用钇90微球治疗一部分不适合肝切除的患者，通过使用大剂量的内放射，进行内放射切除部分肝脏，得到治愈。近年更发展为使用大剂量放射，通过高选择性肝动脉分支导管注射到只供应肝癌的肝动脉分支，达到消融性内放射的非手术治愈患者的方法。以下是这6个里程碑的较详细的描述。 

1.1  里程碑一：肝癌不同治疗概念的建立

在漫长治疗肝癌的过程中，医学界建立了2个重要的概念。 

1.1.1  治疗范围

分为全身性、肝脏区域性和肿瘤局部性。 

1.1.2  治疗层次

分为：①非特异性，主要用于全身性治疗，使用能杀死癌细胞比正常细胞更有效的药物或制成品，达到治疗肝癌的效果，但治疗副作用多。②肝脏特异性，主要通过肝脏区域性治疗手段，把药物或制成品注射到肝内。因此治疗只影响肝脏内的癌细胞和正常细胞，副作用因而可以减少。③肝癌特异性，治疗目的为消灭肝癌及其附近组织，副作用更少。钇90微球治疗肝癌就是使用这一手段。④肝癌细胞特异性，治疗目的只杀死肝癌细胞，因此附带损伤最少，副作用最少。亦即现今重点研究的靶向治疗和免疫治疗。 

1.2  里程碑二：内放射治疗使用钇90微球概念的建立

内放射治疗，主要是要研发一个携带工具，把能消灭癌细胞的药物或制成品高度集中在肝癌局部，其疗效高，副作用少。内放射治疗的携带工具是微球，因适当大小的微球，能高度集中于肝动脉供血丰富的肝癌组织中。此外，还要研发一种能被微球携带到肝癌组织中的制成品，钇 90被选作能杀死肝癌细胞的制成品，因其放射能量高，半衰期短，放射距离短，且只释放β射线，因此能使保护医护人员和患者的防止辐射措施的实施变得容易。但是一定要找出防止钇 90溢出微球外的方法，外溢的钇90可通过血液循环到达肝外而引致并发症的发生。 

1.3  里程碑三：从基础研究到临床应用

这是通过几代科学家的努力，才能把基础研究转化到临床研究和临床应用。在1950年代开展的动物实验，已清楚知道把直径约30 μm的微球经肝动脉注射，这些微球因不能通过肝内微血管而滞留在肝脏中。如果肝脏内有肿瘤，这些微球会高度集中在肝动脉血流供应丰富的癌组织内。

在1967年，Ariel等[3]在临床研究首先使用陶瓷制的钇90微球治疗肝癌，其治疗结果显示可有效控制不可切除肝癌的生长速度，但不能防止钇90进入血液而循环到身体其他部位，使骨髓制造白细胞、红细胞和血小板的功能受到抑制。在1980年代，两组不同学者分别使用不同的方法解决了陶瓷钇90微球进入血液的问题，分别为澳大利亚的Gray团队使用的树脂微球[4]，后来发展成为树脂钇90微球（SIR-Spheres），以及北美洲的Wollner团队使用的玻璃微球[5]，后来发展成为玻璃钇90微球（TherasphereTM）。

除了使用新的微球防止钇90进入肝脏以外的血液循环到身体其他部位引致不良并发症外，还要通过一系列的临床研究，才能确保钇90微球治疗肝癌的有效性和安全性。钇90微球治疗肝癌是一把双刃剑，使用得当，患者得益，可以改善存活期和存活质量；若使用不当，可引致并发症，甚至死亡。一系列的临床研究显示，使用钇90微球治疗肝癌，有以下5个可以改善疗效和提高治疗安全性的方法。 

1.3.1  建立一个多学科团队

该团队应包括肝脏外科、血管介入科、肝脏内科、肿瘤科、核医学科和放射及诊断科，这些团队成员有不同的职责。组建这样的团队十分重要，因团队是否组建是影响钇90微球治疗结果好坏的最主要因素。该团队要决定使用钇90微球治疗那些癌症和选择那些患者接受治疗。对接受治疗的患者，要制定出如何改善疗效和降低风险及并发症的措施。因此该团队每周都要举行定期会议和进行会诊。此外，该团队也应通过总结经验，探讨新方法，找出新的治疗讯息，或进行临床科研以改善治疗结果。 

1.3.2  选择适当患者进行治疗

通过评估患者整体情况、肝脏功能以及肿瘤情况（包括种类、有无肝外转移、肿瘤是否肝动脉血管供应丰富和是否合并其他器官侵犯）来选择适当的患者接受治疗。 

1.3.3  制定适当的治疗前计划 

1.3.3.1  治疗前治疗剂量的评估

为了提高疗效，治疗前应对治疗剂量进行评估，以决定钇90微球的注射剂量。可以采用不同的方法，例如基于患者的体表面积（body surface area，BSA）或根据肿瘤大小以及根据医师的经验作出决定，这两种方法不太科学。笔者所在团队首创的分区模型[6]，现今已广泛得到国际上的认同和使用。计算方法为：肝脏接受的辐射总剂量=A–B–C，其中A为注射的钇90放射总量；B为肝外流失量（是指钇90微球注射到肝动脉后，通过肝动脉分支到达胃肠或经胆道流失的量，这会引至辐射性胃肠溃疡或辐射性胆管损伤）；C为进入肝脏后钇90微球通过肿瘤内的动静脉分流到达肺部的量（若分流情况严重，可引致辐射性损伤）。在治疗前使用99Tcm标记的聚合白蛋白单光子发射计算机断层扫描/正电子发射计算机断层成像（ Technetium -99m -labelled macroaggregated albumin single photon emission computed tomography/positron emission computed tomography， 99Tcm MAA SPECT/PET-CT）来评估钇90微球分布在肿瘤和非肿瘤组织中的比值，再通过CT计算肝脏内肿瘤和非肿瘤体积比值，就可以算出肿瘤组织和非肿瘤组织将会接受的辐射剂量，以预测钇90治疗后的效果。经计算，肿瘤接受的内放射剂量应>120 Gy，而非肿瘤肝实质辐射剂量越低越好，以防止辐射性肝炎的发生。 

1.3.3.2  治疗前需行肝血管造影

为了减少钇90微球治疗肝癌产生的副作用，在使用99Tcm MAA SPECT/PET-CT评估时，应进行一次详细的肝血管造影，以了解患者是否存在变异的肝动脉，以及是否需要进行选择性栓塞肝动脉供应胃肠和胆管的分支，以防止辐射导致的并发症发生。此外，在进行分区模型检测时，若发现肝肿瘤动静脉分流量过高，如分流量超过注射到肝脏放射剂量的10%时，这些患者就不应接受内放射治疗，以避免辐射性肺损伤的发生。 

1.3.4  适当进行钇90治疗

要使用适当剂量的钇90微球；要使用选择性或高选择性经肝动脉导管注射钇90微球，以使放射剂量集中于肿瘤，降低到达其他肝实质部位的放射剂量，并尽量避免放射剂量到达肝脏以外身体的其他部位。在乙型或丙型肝炎患者，应使用抗病毒治疗以防止肝炎再激活。 

1.3.5  进行钇90微球治疗后的评估 

在注射钇90微球治疗24 h内进行 SPECT或 PET-CT检查，主要目的是评估肿瘤和非肿瘤肝实质内的放射剂量。若肿瘤组织中的放射剂量太低，尚可进行补救治疗；若非肿瘤肝实质内的放射剂量太高，则无法补救。在治疗后的1年时间内，需每2～3个月进行1次肿瘤对治疗应答的评估，可通过CT、MRI、PET-CT及甲胎蛋白来评估肿瘤对治疗的反应，以及残肝的增生情况。进行这些评估的原因，笔者将在下面钇90微球治疗肝癌的2个新发展的里程碑中谈到。 

1.4  里程碑四：国际认可的行钇90微球姑息性治疗肝癌的适应证

适应证包括：①所有适合接受肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的患者；②行TACE治疗后效果不佳的患者；③已知TACE疗效差的患者，包括肝癌直径大于 10 cm、肝癌合并门静脉癌栓的患者；④等候肝移植治疗的肝癌患者。

现今钇90微球治疗肝癌已被多个国际指南或共识认作为是一种有效的治疗手段，国际多个研究中心也把钇90微球与其他不同治疗肝癌的方法进行了疗效和安全性的比较[7]。2015年5月25日在新加坡学术中心举办的由笔者主持的来自多个国家/地区的15位专家参与的共识会议中，将上述4种不同的适合接受钇90微球治疗的肝癌患者，加入进在国际上最普遍使用的BCLC诊断和治疗方案中[8]。 

1.5  里程碑五：从姑息性治疗到手术根治性治疗

在使用钇90微球作肝癌的姑息性治疗时，有一部分患者对治疗反应非常良好，不但肿瘤得以缩小，残肝也有增生，把不可切除的肝癌变成为了可切除。在残肝增生不足或肝功能失代偿的患者，如肝脏肿瘤缩小到米兰标准之内，可把不能接受肝移植的患者变为可接受肝移植患者，亦即把以前不可治愈的患者变成可治愈者。

笔者是世界上第一个观察到这重要的对治疗具有优良反应的人，并撰文“不可切除的肝细胞癌降期后的挽救性手术（Salvage surgery following downstaging of unresectable hepatocellular carcinoma）”于2004年在Annals of Surgery[9]发表。该治疗手段的长远治疗效果良好，得到了其他专家的认同[10]，并普遍在世界各地不同的肝脏中心开展[11]。

为什么肿瘤降期后要进行部分肝切除或全肝切除后肝移植？有研究显示，残余活肝癌细胞会存留在就算对治疗有良好反映的肝癌中，而甲胎蛋白正常和影像学检查显示肿瘤完全坏死也不能准确判断有无残余的活癌细胞[9-10]，而部分肝切除或肝移植手术也可安全地施行[9-11]。 

1.6  里程碑六：钇90微球可作为非手术根治性治疗肝癌的方法

有一部分患者虽然肝癌病灶只局限于半肝/肝区/肝段，但因以下不同原因不能接受肝切除手术，包括：肿瘤位置特殊、患者肝功能失代偿、患者整体状况太差或患者完全不接受肝切除手术。在2011年，Riaz等[12]提出一个当时是全新的治疗概念，就是注射大剂量的钇90微球进入有肝癌病灶的半肝/肝区/肝段，把这肝脏区域连同肝癌细胞一同杀死，达到有效的治疗效果，作者称该治疗为内放射切除半肝/肝区/肝段。在治疗的84例肝癌患者中，治疗结果十分好：肿瘤缩小者占比59%（WHO指南），肿瘤坏死者占比81%（EASL指南），出现治疗副作用（Grade 3/4级）者占比9%，患者的中位总存活时间26.9个月，中位肝癌无进展期13.6个月。该研究结果提示内放射切除半肝/肝区/肝段是有效和安全的。2021年该团队发表了另一篇文章[13]，显示使用该治疗方法，钇90微球治疗剂量应>400 Gy才能达到在显微镜下肿瘤完全坏死的效果。 

2020年有文献[14]报道了消融性外放射治疗肝癌（ablative transarterial radio-embolization，A-TARE或 ablative selective internal radiation therapy， A-SIRT），这是内放射切除部分肝脏治疗的再发展。是使用高选择性肝动脉分支导管插入到供应肝癌的肝动脉分支，注射高剂量的钇90微球进行治疗（每例患者都要接受>400 Gy剂量，以达到肿瘤消融而不需要进行手术切除的目的）。该治疗方案与放射性肝切除治疗方案有两大不同：①内放射治疗只针对肿瘤而不针对任何非肿瘤肝实质；②每例患者接受的放射剂量都>400 Gy。该回顾比较性研究结果显示，在57例肝癌合并门静脉癌栓患者中，21例患者接受 A-TARE，36例患者接受传统钇90微球（TARE）治疗，A-TARE后，患者的中位存活时间较长（45.3个月比18.2个月， P=0.003），4年总存活率也较高（53.9%比11.2%，P=0.005），该治疗对患者的肝功能影响不大。值得注意的是，在患肝癌合并门静脉癌栓预后差的患者，4年总存活率可达53.9%。该结果与肝切除手术后的效果比较虽不是更好，但也十分接近。笔者所在团队使用该手段治疗沒有合并门静脉癌栓的肝癌患者，其结果更为理想[15]。 

2  总结

钇90微球治疗肝癌，有6个重要的发展里程碑：①不同治疗肝癌概念的建立；②内放射使用钇90微球概念的建立；③从基础研究到临床研究；④国际认可的姑息性治疗肝癌的适应证；⑤从姑息性治疗到手术根治性治疗；⑥钇90微球作为非手术根治性治疗肝癌。

重要声明和参考文献略。

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