感染性休克和心房颤动患者使用去甲肾上腺素与去甲肾上腺素后心率的比较

2022-09-13 14:59

感染性休克和心房颤动患者使用去甲肾上腺素与去甲肾上腺素后心率的比较

背景：心房颤动（AF）是脓毒症的常见并发症。目前尚不清楚去甲肾上腺素（一种 α-和 β-激动剂）和去氧肾上腺素（一种α-激动剂）是否与脓毒症和 AF 患者房颤发生相关。

研究问题：在脓毒症和房颤患者中，去氧肾上腺素后心率有何差异

研究设计和方法：使用重症医学信息 (MIMIC)-IV 数据库，我们确定使用去甲肾上腺素或去氧肾上腺素时患有脓毒症和 AF 的患者。我们使用多变量调整的线性回归估计接受去氧肾上腺素或去甲肾上腺素的患者在血管升压药开始后 1 小时和 6 小时之间的心率差异，通过心率测试效应修正，并根据基础心率≥110 或 <110 进行分层。次要结局包括转为窦性心律、心动过缓、血管加压药持续时间、重症病房 (ICU) 和住院时间以及住院死亡率。探索性分析根据升压药开始后实施临床措施调整；敏感性分析使用时间序列来估计接受去甲肾上腺素和去甲肾上腺素的患者之间平均心率差异。

结果：1847例脓毒症和房颤患者中，946例(51%)接受去甲肾上腺素治疗，901例(49%)接受苯肾上腺素治疗。多变量调整后，去氧肾上腺素与1小时(-4bpm [95% CI -6，-1]，P< 0.001)和6小时(-4bpm [-6，-1]，P=0.004)心率较低相关。与去甲肾上腺素相比，使用去氧肾上腺素的患者在给药前心率升高与心率降低幅度更大有关。次要结果无差异。探索性分析和敏感性分析结果相似。

解释：在脓毒症和 AF 患者中，与去甲肾上腺素相比，开始使用去氧肾上腺素与适度降低心率有关。血管加压药开始时的心率似乎是重要的效果调节剂。心率的适度降低是否与临床结果相关需要进一步研究。

前言：心房颤动（AF）是脓毒症患者常见的心律失常。脓毒症中发生的多种生理扰动可能引发 AF 的发作，包括电解质异常、自主神经功能障碍和炎症。脓毒症患者已经很微弱的血流动力学状态可能会因心房收缩的丧失和心房收缩的发作而进一步恶化，比如AF 患者的快速心室率 (RVR)。脓毒性休克时需要使用血管升压药物的房颤患者常常给临床医生带来临床困境。虽然《2021年生存脓毒症指南》强烈建议将去甲肾上腺素作为感染性休克患者的一线血管加压素，但临床医生可能会寻求避免房颤患者去甲肾上腺素(以及第二线药物肾上腺素和多巴胺)致心律失常激动剂作用。之前的研究已经研究去甲肾上腺素保留儿茶酚胺的作用，发现单独或联合使用去甲肾上腺素可降低患者发生快速心律失常的风险去甲肾上腺素。苯肾上腺素是一种可滴定的儿茶酚胺类血管升压剂，但没有激动作用，在房颤和休克患者中是否与降肾上腺素相比心率较低有关尚不清楚

方法：数据来源和研究队列，我们使用来自重症医疗信息 (MIMIC)-IV 数据库 v1.0, 2008-201910,11 的电子健康记录数据一项回顾性队列研究，其中包含来自 9 个重症病房 (ICU) 的综合临床数据。单中心。我们将脓毒症成人患者（≥18 岁）根据 Sepsis-3 标准定义为：怀疑感染（接受抗生素和采集体液进行微生物培养）和器官功能障碍（连续器官衰竭评估（SOFA）急性增加) 得分2)。在 MIMIC 中每小时可提供护士记录的心律（如果心律改变，则更频繁），并且先前已验证 AF 的识别。在脓毒症患者中，我们包括患者在 AF 期间开始单独使用去甲肾上腺素或去氧肾上腺素（“时间 0”）（并且 AF 是在开始使用血管加压药的小时内记录的唯一心律）；血管升压药必须已在 ICU 开始使用（在 ICU 入院的第一个小时内未使用血管升压药）以及之后≥1小时的无升压药时间。虽然仅包括开始接受单一疗法（去甲肾上腺素或单独去氧肾上腺素）的患者，但在时间 0 之前 1 小时或时间 0 之后的任何时间使用其他血管加压药没有限制。从前后 12 小时开始的每小时最大心率时间 0 被收集。主要结果是心率时间 0 后 1 小时和 6 小时。次要结果包括在 6 小时随访期间转变为窦性心律（高肾上腺素能张力可能导致危重病中的 AF；去甲肾上腺素ɑ-1-激动剂作用可能降低转变为窦性心律的发生率）、6 小时随访期间心动过缓（心率<60）的发生、血管加压药持续时间（从时间 0 到第一小时未使用任何血管加压药小时数）、ICU 住院时间、住院时间和住院死亡率。

分析:初步分析中，我们使用多变量线性回归模型比较接受去氧肾上腺素和去甲肾上腺素的患者在 (a) 开始使用血管加压药后 1 小时和 (b) 6 小时时的心率，调整在时间 0 可用的变量，这些变量被认为是先验的，是混杂因素（即，与血管加压药的选择和结果相关）：人口统计学（年龄、性别、种族）和临床因素（ICU 类型；心力衰竭史；血管加压药开始前 6 小时内使用心率或节律控制药物；在开始使用血管加压药前 2 至 6 小时内使用任何类型的血管加压药；在时间 0 前 6 小时内的心率变化；AF 持续时间；以及以下时间 0 测量值：去甲肾上腺素等效剂量的血管加压药剂量 [NED= 去氧肾上腺素剂量/1016μg/kg/min]、心率、平均动脉压、机械通气状态和 SOFA 评分）。在研究了心率（作为连续变量）和血管加压药类型对 1 小时和 6 小时心率的影响修正后，我们重复了按心室快速反应（“RVR 亚组”）分层的分析（调整相同的协变量）。即在开始使用血管加压药时的最大心率 > 110 bpm），以及没有 RVR 的人（“非 RVR 亚组”）。同样，我们通过在 ICU 入院时 AF 的存在与血管加压药类型与心率结果的关联来测试效果修正。为次要结果创建类似于主要分析的模型。在探索性分析中，我们评估血管加压药选择与心率之间的关联是否可能受后续练习模式的调节。我们重复了上述 1 小时和 6 小时心率的多变量模型，但还包括调整直流电复律、使用心率/节律控制剂、添加任何其他血管加压剂以及 1 小时内的最大去甲肾上腺素或去氧肾上腺素剂量和 6 小时随访期。我们使用分段回归的中断时间序列分析进行敏感性分析，这允许使用一种替代的准实验方法来评估接受去甲肾上腺素和去氧肾上腺素治疗后患者之间的心率差异。血管升压药开始使用，考虑血管升压药开始前的心率趋势。我们分别评估了接受去氧肾上腺素和去甲肾上腺素的患者在血管加压药开始前 12 小时和开始后 12 小时的平均每小时心率。我们模拟了接受去氧肾上腺素和去甲肾上腺素（去甲肾上腺素-去甲肾上腺素）的患者之间平均每小时心率的差异，并估计了血管加压药开始后队列之间心率差异的变化。模型包括观察时间的变量（即，从观察开始的小时数，0-24）、血管加压药的使用（即，血管加压药开始前与后）和血管加压药开始后的小时数（即，0-12）。通过比较调整后的 R2 值，探索多项式模型（基于时间的变量具有二次项和三次项）以获得最佳拟合。使用 R 版本 4.0.2（Rproject for Statistical Computing）统计测试，α= 0.05。研究被波士顿大学医学校区机构审查委员会认为不是人类受试者研究。

结果:在入住 ICU 的 27,139 名脓毒症患者中，有 8,780 名患有心房颤动；1,847 名患者在 AF 期间开始单独使用去甲肾上腺素 (946 [51%]) 或去氧肾上腺素 (901 [49%])。人口统计和基线特征如表 1 所示（平均年龄：去氧肾上腺素，74.4 [标准偏差，11.2]；去甲肾上腺素，75.6 [11.1]；女性：去氧肾上腺素，38%；去甲肾上腺素，41%）。与接受去甲肾上腺素的队列相比，接受去氧肾上腺素的患者在使用血管加压药前 6 小时内既往充血性心力衰竭发生率较低，心率增加较大。与接受去甲肾上腺素的患者相比，接受去氧肾上腺素的患者在开始使用血管加压药之前未调整的心率较高，但在开始使用血管加压药后较低（图 1）。在完整的未分层队列中，接受去氧肾上腺素与 1 小时（-4 次/分钟 [bpm] [95% CI -6, -1]，p<0.001）和 6 小时（-4 bpm [-6, -1],p=0.004)在对时间 0 可用的所有协变量进行调整后。因为检测到基线心率的影响修正（pinteraction = 0.02 和< 0.001，基线心率对血管加压药类型与 1 小时和 6 小时随访之间关联的影响修正, 分别)，我们按 RVR 分层的亚组分析，再次调整了时间 0 可用的所有协变量。去氧肾上腺素与 RVR 患者在血管加压药开始时心率更大降低有关 (-4 [-9, 0],P= 1 小时 0.049 和 -6 [-11, -1],P= 0.02 在 6 小时）比在血管加压药开始时未进入RVR的患者（-2 [-4, -0.3],P= 0.02 和 -2 [- 5, 1],P= 0.17) (图 1)。入院时存在的 AF 影响未检测到（1 小时和 6 小时随访的交互作用 = 0.81 和 0.06）。在多变量调整后，总队列中接受去氧肾上腺素和去甲肾上腺素的患者的次要结局没有显著差异。也没有效果，通过 RVR 状态修改次要结果，从而排除分层分析（表 2）。在探索性分析中，对血管加压药开始后引入的因素（使用心率/节律控制剂、直流电复律、添加其他血管加压药和最大随访期间去甲肾上腺素或去氧肾上腺素剂量）没有改变结果（图 1）。在敏感性分析中，具有三次项的受控中断时间序列模型具有最佳拟合（调整后 R2 值：线性，0.66）。考虑到血管升压药开始前的趋势，血管升压药开始后平均心率（去甲肾上腺素去甲肾上腺素）的差异变化为 -4bpm（95% CI -7, -1,P= 0.02）。RVR 亚组和非 RVR 亚组接受去氧肾上腺素和去甲肾上腺素的患者平均心率差异的变化相似（-6，[-10，-1]，P= 0.02 和 -5 [-8，-3] ,P<0.001，图 2）。

讨论:在一项针对感染性休克合并 AF 患者的大型回顾性研究中，与去甲肾上腺素相比，去氧肾上腺素与适度降低心率有关。基础心率是重要的影响因素；在血管加压药开始时心率较高的患者中，与使用去氧肾上腺素相关的心率降低幅度更大。我们观察到在我们的队列中接受去氧肾上腺素和去甲肾上腺素的患者比例几乎相等。尽管去氧肾上腺素在感染性休克和 AF 患者中普遍使用，但研究去氧肾上腺素在感染性休克中的使用的文献有限，与去甲肾上腺素在 AF 期间相比，专门研究去氧肾上腺素对心率影响的研究更少。一项比较去甲肾上腺素和去氧肾上腺素治疗感染性休克患者的随机对照试验发现，在 12 小时随访期间心率没有差异；然而，只有 32 名患者入组，患者没有出现快速性心律失常。一项回顾性队列对感染性休克并发 AF 伴 RVR 患者比较，继续使用去甲肾上腺素的患者与从去甲肾上腺素过渡到去氧肾上腺素的患者中控制心率的时间，并发现协变量调整后各组之间没有统计学上显著差异，尽管该研究同样受到样本量小和低功效（总 N = 67）的限制。我们的结果证明使用儿茶酚胺保留策略可降低心率的。在脓毒性休克患者的加压素与去甲肾上腺素输注试验 (VASST) 中，接受加压素的患者在服用加压素的前 4 天的心率低于接受去甲肾上腺素的患者。在荟萃分析中，使用加压素作为儿茶酚胺-与单独使用儿茶酚胺相比，保留剂与 AF 发病风险降低相关。我们的发现，去氧肾上腺素，一种主要具有 ɑ-1 和 β-2 活性的儿茶酚胺也与感染性休克患者的心率降低有关，提供了避免ɑ-1刺激可能介导心率差异的证据。我们发现接受去氧肾上腺素或接受去氧肾上腺素或去甲肾上腺素。在一项针对感染性休克手术患者的小型研究中，去氧肾上腺素的使用与 28 天死亡率或 ICU 住院时间的差异同样不相关。然而，一项关于 2011 年全国去甲肾上腺素短缺影响的研究（导致去氧肾上腺素暴露增加，从 36.2% 增加到 54.4%）发现住院死亡率增加。需要进一步研究去氧肾上腺素和去甲肾上腺素之间的临床结果。我们的研究有几个优势。首先，我们能够利用 1,850 名患者精细电子健康记录数据（比之前的研究大 25 倍以上），这使我们有机会针对大量随时间变化的临床变量进行调整，以提高估计精度。其次，我们使用传统线性回归的主要结果对使用准实验间断时间序列分析的敏感性分析具有稳健性，显示出相似的结果。我们的研究有局限性。首先，鉴于回顾性设计，我们不能完全排除指征混杂的影响；也就是说，临床医生估计，由于 AF（相对于脓毒症本身）导致 RVR 或更大的休克成分的患者可能不成比例地开始使用 b-1 保留去氧肾上腺素。事实上，在血管加压药开始前几个小时内，最终接受去甲肾上腺素的患者的心率增加幅度大于最终接受去甲肾上腺素患者，这表明临床医生将心率的大幅增加解释为 RVR危险因素并优先开始去氧肾上腺素。接受去氧肾上腺素的患者也更频繁地接受速率/节律剂。然而，我们能够根据血管加压药开始前 6 小时内的心率变化、心率/节律药物的使用以及其他血管加压药的添加进行调整；我们还根据血管加压药启动时 RVR 的存在分层研究。此外，由于去氧肾上腺素可能会导致更快的心室反应的潜在无法测量的风险，这可能会使我们的结果偏向于零。尽管如此，我们还是检测到去氧肾上腺素的使用与升压药开始后心率降低之间存在关联。其次，我们无法区分慢性 AF 和危重疾病的 AF，或针对长期使用（或退出）速率/节律药物进行调整，因为在 MIMIC IV 中不易获得慢性合并症和家庭药物。然而，我们能够识别（并调整）入住 ICU 时出现的 AF，并发现我们的大多数队列在入住 ICU 时没有出现 AF。此外，我们发现入院时房颤对血管加压药和心率结果之间的关系没有影响。第三，房颤是通过每小时文件来确定的，会被错误分类；然而，MIMIC 中 AF 的医疗文档已针对电生理学家解释的具有强烈测试特征的连续 ECG 波形验证，并已用于先前的研究。第四，尽管样本量很大，但我们的研究结果仅限于住院结果在一个中心。我们的工作是假设生成的，应该激发更大规模的研究来检验长期结果。

解释:在脓毒症和 AF 患者中，与去甲肾上腺素相比，开始使用去氧肾上腺素与适度降低心率有关。血管加压药开始时的心率是重要的调节因子，因为血管加压药的选择与随后的心率在血管加压药开始时 RVR 患者的相关性更大。需要更大规模的随机对照研究来确定去氧肾上腺素与心率降低之间关联是否会导致不同临床结果。

核心信息:在脓毒症和 AF 患者中，开始使用去氧肾上腺素与开始使用去甲肾上腺素后心率有何差异？结果：在患有脓毒症和心房颤动的患者中，接受去氧肾上腺素（与去甲肾上腺素相比）与较低的心率相关，升压药开始后 1 小时（-4 次每分钟 [bpm] [95% CI -6, -1）和 6 小时（-4 bpm [-6, -1]）。在血管加压药开始时，快速心室率患者的心率降低幅度更大。次要结局（转为窦性心动过缓、血管加压药持续时间、ICU/医院住院时间和死亡率）没有差异。解释：在脓毒症和 AF 患者中，与去甲肾上腺素相比，开始使用去氧肾上腺素与适度降低心率相关，血管加压药开始时的心率似乎是重要的调节因子，因为血管加压药的选择与随后的心率在血管加压药开始时 RVR 患者的相关性更大。需要更大规模的随机对照研究来确定去氧肾上腺素与心率降低之间的关联是否会导致不同临床结果。

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