茅益民教授:药物诱导的自身免疫性肝炎--共识与实践
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)可由多种原因诱发或触发,药物是其中诱因之一。然而,长期以来,AIH的发生被认为与遗传有关,药物的诱发作用一直未受到重视。
近期,上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授在学术会议上作“药物诱导的自身免疫性肝炎:共识和实践”分享。肝胆相照平台特将精彩内容整理成文,供临床医生参考。
一、药物引发的免疫介导的肝损伤
药物引发的免疫介导的肝损伤可分为两种类型:1)药物诱导的超敏反应。主要特点是:通常在用药后的较短时间内发生,最短的可在用药后的1-2天发病;可伴随肝外其他表现,如发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等。2)药物诱导的自身免疫性损伤。主要特点是:通常隐匿起病,服药后的发病时间不等;可发生急性、亚急性或慢性肝损伤表型;免疫损伤部位与药物类型和个体差异相关。因此,上述特点决定了药物诱导的自身免疫性损伤在临床上很难识别。
二、一例药物诱导的
自身免疫性肝炎病例的长期随访
病史回顾
女,34岁,因“反复恶心、乏力4月余,加重1周”入院。患者2018年7月产后至月子中心服用中药方“通奶茶”,产后1月查肝功能ALT 218U/L,仍继续服“通奶茶”,20天后查ALT 2472U/L,AST 1110U/L,ALP 110U/L,TB 43μmol/L,ANA 1:100,外院予保肝治疗后ALT逐渐下降至138 U/L,AST 76U/L,此后停用保肝药。
12月13日再次出现恶心、乏力、尿色加深,12月22日就诊于我院查ALT 437.7U/L,AST 823U/L,TB 119.5μmol/L,为进一步诊治收入院。
患者有“桥本氏甲状腺炎”病史7年余,长期服用优甲乐治疗,2016年因流产发现ANA升高,口服小剂量强的松1年余,期间ANA波动于1:40至1:320之间,至本次发病前的肝功监测从未见异常。
检查
患者皮肤巩膜黄染,其余体格检查未见异常。入院后查ALT 367U/L,AST 1390U/L,GGT 294U/L,ALP 298U/L,TBil 156μmol/L,DBil 130.9μmol/L,INR 1.18。嗜肝病毒及非嗜肝病毒均为阴性,铜代谢正常,ANA 1:100,SMA、AMA、IgA、IgG、IgM、IgG4等自身免疫性抗体均为阴性。上腹部MRI示:肝损表现,肝脾稍肿胀,门静脉周围淋巴瘀滞,胆囊明显水肿,考虑急性重症肝炎。MRCP示:肝内外胆管未见明显异常。
诊治经过
予患者甲强龙40mg静滴3天,强的松40mg口服并逐渐减量至停用,激素总疗程共14天,患者应答良好而出院。然而,激素停用一周后患者因纳差加重、尿色加深再次入院,查ALT 175U/L,AST 917U/L,GGT 294U/L,TBil 135μmol/L,DBil 114μmol/L,肝组织学检查发现肝细胞水样变性明显,点状坏死易见,凋亡小体偶见。门管区扩大,中度慢性炎症伴有轻-中度界面性肝炎,炎症细胞主要为淋巴-浆细胞,部分为中性粒细胞,部分区域纤维组织增生,小胆管明显增生。综合患者以上信息, AIH简化量表评分是4分, RUCAM量表评分是6分,考虑药物引起肝损伤的因素更大。在第二次入院后,给予患者激素+熊去氧胆酸(UDCA)治疗方案,应答良好而出院。
长期随访和病例总结
患者服用激素1个月,服用熊去氧胆酸4个月后停用所有药物,每2-3月随访,至今随访3年余,期间患者生化指标始终维持正常,无肝脏生化复发的证据,因此,根据现有临床证据,考虑患者是药物诱导的自身免疫性肝炎。
三、AIH和DILI的临床特征与预后
临床上,伴随自身免疫特征的肝损伤,除考虑AIH外,药物因素引发的自身免疫性肝炎也应引起重视,如药物诱导的自身免疫性肝炎、免疫检查点抑制剂引发的肝损伤、免疫介导的自身免疫性肝炎。
AIH的临床特征包括:1)好发于女性患者;2)常伴有自身抗体阳性,如ANA、SMA、LKM1;3)高IgG水平;4)肝组织活检有典型表现,如界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润等;5)激素和免疫抑制剂治疗应答良好,但停药后易复发。对于AIH患者,停用激素和免疫抑制治疗后的复发是非常常见的现象。
就自然病程而言,不明原因的多次反复发作的肝损伤是AIH的特点,而大部分DILI患者在发生急性DILI事件后肝损伤可恢复,只要不暴露于特定药物,很少出现复发。
有研究发现,相较于AIH患者,自身免疫性肝炎样的DILI(AI-DILI)患者的ALT、AST、SB水平更高,提示AI-DILI患者发作时的肝损伤更为严重。
四、伴随自身免疫特征的imDILI
在文献中的相关术语
文献中使用的伴随自身免疫特征的免疫介导的药物性肝损伤(imDILI)术语并未统一,包括:Drug-induced autoimmune hepatitis, Drug-induced liver injury with autoimmune features,Drug-induced liver injury with autoimmune features,Drug-induced autoimmune-like hepatitis,Immune mediated DILI。其中,最常用的术语是drug-induced autoimmune hepatitis(DI-AIH)。
伴随自身免疫特征的imDILI人群,包括仅伴随自身抗体阳性的DILI、DI-AIH、AIH(药物作为促发因素)等亚组人群,不同亚组人群的临床特征和预后不尽相同,因此,统一DI-AIH的相关术语,进一步精准定义相关亚组人群,具有及其重要的临床意义,可以避免患者接受长期、不必要的激素和免疫抑制剂治疗。
五、已报道的可导致DI-AIH的药物
已报道的可导致DI-AIH的药物有:替尼酸、双醋酚丁、甲基多巴、双肼屈嗪、米诺环素、呋喃妥因、氯苯酰吲酸、丙硫氧嘧啶、双氯芬酸、异烟肼、英夫利西单抗、干扰素α、干扰素β、非诺贝特、他汀类药物、依那西普、阿达木单抗、吲哚美辛、美洛昔康、特比萘芬、伊马替尼、托莫西汀、匹莫林、苯丙香豆素、多西环素。
六、药物诱导的自身免疫性肝炎
与特发性自身免疫性肝炎的鉴别
1. 发作特点不同
与AIH相比,DI-AIH更多的是急性起病,60%以上的患者表现为急性发作,而AIH急性发病者小于20%。
2. 超敏反应
DI-AIH患者更易发现同时伴有皮疹、发热等超敏反应,而AIH患者几乎不伴随超敏反应。
3. 伴随自身免疫性疾病
14-44%AIH患者伴随其他自身免疫性疾病,而DI-AIH患者几乎不伴随。
4. 表现或进展为肝硬化
约30%左右的AIH患者就诊时已发展为肝硬化,7-40%的AIH最终会进展为肝硬化,而DI-AIH患者几乎极少表现或进展为肝硬化。
5. 停用激素或免疫抑制治疗后的复发
停用激素或免疫抑制治疗后,60-87%的AIH患者会复发,而DI-AIH患者几乎不复发。
整体而言,AIH患者的IgG水平更高,自身抗体滴度更高,但孤立性的应用IgG水平和自身抗体滴度对AIH和DI-AIH进行鉴别诊断并不可靠。此外,DI-AIH和AIH有相似的组织学特征,很多情况下,单独依靠组织学也很难鉴别。
七、待发表的药物诱导的
自身免疫性肝炎专家共识
2022年3月2-3日,国际上召开了关于药物诱导的自身免疫性肝炎(DI-AIH)专家共识会,全球有30余位专家参与讨论。在此次共识讨论会上达成了如下共识,最终的共识以正式发表为准:
1. 关于命名
伴随自身免疫特征的imDILI命名包括:药物诱导的自身免疫性肝炎(DI-AIH);药物性肝损伤伴随自身免疫性特征(DILI with autoimmune features)、药物诱导的自身免疫样肝炎(DI autoimmune like hepatitis)。
2. 关于病例的界定
实验室和/或组织学检查有自身免疫性特征的肝损伤。
3. 关于发生率
AIH患者中约9%是由药物诱导的;DILI患者中约1-6%为DI-AIH。
4. 关于可导致DI-AIH的药物
替尼酸、肼屈嗪、甲基多巴、米诺环素、呋喃妥因、英夫利西单抗、干扰素、他汀类药物、甲泼尼龙片、阿达木单抗、伊马替尼、双氯芬酸等。
5. 关于诊断
1)尚无特异性实验室指标可用于诊断;2)自身抗体(ANA、SMA、AMA、LKM、SLA)的检测需要标准化的技术;3)AIH简化量表可指导诊断,但仍需要前瞻性研究;4)基因检测并不是常规推荐的方法,但在某些病例中可能会有所帮助;5)肝组织学检查无法区分DI-AIH和AIH,但缺乏浆细胞浸润可能更倾向于DI-AIH的诊断,这需要进行前瞻性研究。
6. 关于因果关系评估
RECAM提高了客观性和与专家意见的一致性,但强调了不同药物诱导AIH的差异。其他的工具可能有用,如单核细胞源肝细胞样细胞的体外实验。
7. 关于自然病程
DI-AIH可进展为急性肝衰竭,但目前无相应的标志物可以帮助预测,因此,重症的DI-AIH患者应在肝移植中心进行随访评估。
8. 治疗
1)停用可疑药物;2)若患者肝功能持续恶化,或表现为急性重症肝损伤,可用激素治疗,剂量为0.5-1mg/kg/天,用激素治疗之前应先进行肝组织学检查,但激素治疗的疗程尚无循证医学证据支持。
八、下一步需要解决的问题
1. 进一步规范imDILI的术语;
2. 明确imDILI组织学特征的定义;
3. 制定区分不同种类imDILI并将其与AIH区分的标准;
4. 进一步研究与imDILI相关的自身抗体;
5.伴随或不伴随基础肝病的imDILI临床特征;
6. 阐明皮质类固醇在imDILI治疗中的作用;
7. DI-AIH首次发作后再次用药的获益/风险评估。
专家简介
茅益民教授
▪上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任医师
▪上海市脂肪性肝病诊治研究中心主任
▪国际医学科学理事会(CIOMS)DILI国际工作组成员
▪欧洲DILI前瞻队列国际协作组成员
▪美国肝病学会国际委员
▪中华肝病学会药物性肝病学组组长
▪中国毒理学会临床毒理分会副主任委员
▪中华医学会肝病分会全国委员
▪上海医学会肝病专科分会前任主任委员
整理/肝胆相照平台;审阅/茅益民教授
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