参与结晶途径的遗传变异与中国汉族人群的钙性肾结石有关

Genetic Variants Involved in the Crystallization Pathway Are Associated with Calcium Nephrolithiasis in the Chinese Han Population

Wang L, Lin X, Zhou Z, Yang Y, Gao P, Wu Z. Genetic Variants Involved in the Crystallization Pathway Are Associated with Calcium Nephrolithiasis in the Chinese Han Population. Genes (Basel). 2022 May 25;13(6):943. doi: 10.3390/genes13060943. PMID: 35741705; PMCID: PMC9222851.

参与结晶途径的遗传变异与中国汉族人群的钙性肾结石有关

     在日本人群中进行的全基因组关联分析研究 (GWAS) 确定了 14 个与肾结石相关的重要位点。除了 4 个与代谢特征相关的新位点外，其余 10 个位点与肾脏或电解质相关特征相关。我们的目的是在中国汉族人群中复制这些基因座与钙性肾结石的关联。对 691 名钙性肾结石患者和 1008 名对照受试者进行了病例对照关联分析。我们能够对总共 11 个单核苷酸多态性 (SNP) 进行基因分型，这些单核苷酸多态性 (SNP) 先前被确定为与日本人群中的肾结石相关。PDILT 的 SNP rs35747824与中国汉族人群钙性肾结石有关 ( p = 4.346 × 10-3，OR = 1.292）。此外，四个位点的四个 SNP，ALPL 的rs6667242（p = 0.02999，OR = 0.8331），KCNK5的 rs1544935 （p = 0.01341，OR = 0.7804），DGKH 的rs7328064（p = 0.007452，OR = 1.211）和 BCAS 的rs130 ( p= 0.03897，OR = 0.8409），提示与钙质肾结石有关。我们的研究结果表明，1p36.12、6p21.2、13q14.11、16p12.3 和 20q13.2 的遗传变异与中国汉族人群的钙质肾结石有关。此外，我们的研究强调了与中国钙性肾结石患者结晶途径相关的遗传变异的重要性。

肾结石是所有人群中的常见疾病。据报道，肾结石的患病率在男性中约为 10-15%，在女性中约为 7% [ 1 ]。大多数肾结石由钙 (70–85%) 组成，与草酸盐或磷酸盐复合 [ 2 ]。在尿液中，当成石物质和结石形成抑制剂的相对浓度失衡时，就会形成钙质肾结石，这可能会导致晶体沉淀和聚集[ 3 ]。应该注意的是，在高达 50% 的个体中，肾结石在初次发作后 10 年内复发，并且肾功能下降与复发性结石病有关 [ 4]。肾结石和相关代谢异常的病因是多因素的，包括饮食、种族、遗传和环境因素 [ 5 ]。双胞胎研究报告称，肾结石和高钙尿症的遗传率分别为 >45% 和 >50% [ 6 , 7 ]。具有强烈尿石症家族史的个体，包括父母和兄弟姐妹，发生结石的标准化发病率 > 50% [ 8 ]，表明遗传因素的关键作用。

到目前为止，欧洲和日本人群中的 7 个全基因组关联研究 (GWAS) 报告了肾结石与 25 个位点的关联 [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ]。在 Tanikawa 等人进行的 GWAS 中。[ 14] 在日本人群中，他们确定了 14 个重要位点，其中包括 9 个新位点。四个新基因座与代谢性状有关，而其余 10 个基因座与肾脏或电解质相关性状有关，这可能会影响尿石症的结晶途径。在本研究中，我们对这些位点的多态性与中国汉族人群钙性肾结石风险之间的关联进行了重复研究。我们相信我们的结果可能有助于阐明中国患者钙性肾结石的分子病理学。

2019 年，Tanikawa 等人。[ 14] 在日本人群中进行了一项针对尿石症的 GWAS，其中包括 13,000 多个病例和 190,000 个对照样本。他们发现了 14 个重要位点，包括 9 个新位点，这些位点与日本人群中尿石症的风险相关。四个新基因座（2p23.3、6p12.3、16q12.2 和 17q23.2）可能通过调节代谢特征（如肥胖和尿酸水平升高）促进尿石症的形成。四个先前报道的基因座（5q35.3、7q14.3、13q14.11 和 21q22.13）和三个新基因座（6q23.2、20q13.2 和 19q13.12）与血清和尿钙水平的调节有关. 推测其他三个基因座（1p36.12、6p21.2 和 16p12.3）调节钙肾结石的结晶步骤。因此，推测所有 14 个位点都与岩石形成的代谢或结晶途径的调节有关。在这项研究中，我们评估了前 GWAS 中鉴定的 11 个位点的 11 个单核苷酸多态性 (SNP) 与中国汉族人群肾结石的关联。我们证明了 1p36.12 的 rs6667242、6p21.2 的 rs1544935、13q14.11 的 rs7328064、16p12.3 的 rs35747824 和 20q13.2 的 rs13041834 与中国患者发生钙质肾结石的风险相关。

rs35747824 位于 PDILT 的内含子中，在UMOD - PDILT基因座的 16p12.3 内。UMOD编码尿调节素，尿中最丰富的蛋白质和已知的磷酸钙沉淀抑制剂。研究表明，UMOD基因敲除小鼠的肌酐清除率较低，更容易感染尿路感染 [ 15 , 16 ]。在UMOD常见变异的荟萃分析研究中，相邻基因PDILT（蛋白质二硫键异构酶样，睾丸表达）与尿尿调节素水平显着相关 [ 17 ]。另一项荟萃分析表明，SNP 在PDILT - UMOD与肾功能快速下降有关 [ 18 ]。此外，UMOD的一个常见变体已被确定为 GWAS [ 10 ] 中针对肾结石的保护性 SNP。在 Tanikawa 等人的 GWAS 中。[ 14]，rs35747824 与日本人群的尿石症显着相关。作者认为 rs35747824 与肾脏相关性状有关，因为 rs35747824 的等位基因与较高的血清尿素、肌酐和尿酸以及较低的 eGFR 相关。在我们的研究中，rs35747824 与中国汉族人群钙性肾结石的风险显着相关。风险等位基因 rs35747824 与较高水平的血清尿素和尿磷相关，这表明PDILT - UMOD基因座不仅与肾脏相关性状相关，还与电解质相关性状相关。已证明高尿磷是肾结石的重要危险因素。据报道，增加的磷酸盐尿可以上调 1-α 羟化酶活性并增加 1,25 维生素 D，最终导致高钙尿症和钙肾结石 [ 19 ]。

6p21.2 的 rs1544935 位于KCNK5内，其编码钾双孔结构域通道亚家族 K 成员 5 (KCNK5)。KCNK5 在肾近端小管和乳头集合管中强烈表达。KCNK5基因敲除小鼠因肾丢失碳酸盐而表现出代谢性酸中毒 [ 20 ]。在肾脏中，KCNK5在维持血浆钾的正常水平以及发挥各种功能方面发挥着重要作用，包括细胞体积控制、膜电位稳定和兴奋性以及激素或离子分泌的调节 [ 21 ]。然而，KCNK5的作用钙性肾结石的基因多态性尚未完全阐明。在 Howles 等人的英国和日本人群中的 GWAS 中。[ 13 ]，在跨种族荟萃分析中， KCNK5的rs1155347与肾结石相关。在日本人群的 GWAS 中，KCNK5的 rs1544935被确定为与尿石症的风险有关 [ 14 ]，作者推测这种变体可能通过调节尿液 pH 值来促进结石形成。在本研究中，rs1544935 显示与中国汉族人群钙质肾结石显着相关。

20q13.2 的 rs13041834 位于 CYP24A1 附近， CYP24A1编码细胞色素 P450 家族 24 亚家族 A 成员 1 (CYP24A1)，这是一种将活性 1,25-二羟基维生素 D 代谢为无活性 24,25-二羟基维生素 D 的酶。CYP24A1的功能突变导致 1 型常染色体隐性婴儿高钙血症 (OMIM 126065) [ 22 ]。在 Howles 等人的 GWAS 中。[ 13 ]，在英国和日本人群中发现了与肾结石相关的全基因组显着 SNP，rs17216707；等位基因在CYP24A1上游约 38 kb 。CYP24A1纯合个体风险等位基因 rs17216707-T 的血清钙浓度明显高于杂合子 [ 13 ]。在 Tanikawa 等人的 GWAS 中。[ 14]，在日本人群中，rs13041834明显增加了尿路结石的风险。在我们的研究中，rs13041834 显示出与中国汉族人群钙性肾结石的相关性，并且风险等位基因 rs13041834 与较高水平的血清镁相关。由于肾脏很好地维持体内镁，我们推测较高的血清镁水平可归因于受 rs13041834 影响的尿液浓度受损。作为肾结石的抑制剂，镁与钙竞争结合尿液中的草酸盐，尿液中镁/钙的比例与肾结石的风险相关 [ 23 ]。

ALPL编码碱性磷酸酶组织非特异性同工酶 (ALPL)，它在肾脏的近端小管中表达 [ 24 ]。在 Oddsson 等人的 GWAS 中。[ 12 ] 在冰岛人中，他们确定了肾结石的保护基因和风险基因，这些基因分别与血清 ALP 水平升高和降低相关。由于碱性磷酸酶 (ALP) 将焦磷酸盐水解为游离磷酸盐，因此与ALPL变体相关的肾结石风险应取决于肾脏中抑制结石的焦磷酸盐和磷酸盐之间的平衡 [ 25 ]。李等人。[ 26 ] 在冰岛人中复制了 GWAS，并在 ALPL 识别了rs1256328与中国汉族人群的肾结石有关。在 Tanikawa 等人的 GWAS 中。[ 14 ]，1p36.12 的 rs6667242 显示与日本人群中的尿石症显着相关。风险等位基因rs6667242与较高的血清ALP水平和较低的血清磷酸盐水平相关。虽然我们在本研究中观察到 rs6667242 与中国汉族人群钙性肾结石的关联，但风险等位基因 rs6667242 与任何电解质特征均不相关。

DGKH编码二酰基甘油激酶 eta (DGKH)。在 Urabe 等人的 GWAS 中，他们首先在 13q14.11 发现DGKH与日本人群中的钙性肾结石有关 [ 11 ]。然而，在我们之前的研究中，我们未能在中国汉族人群中复制 rs7981733、rs4142110 和 rs17646069 与DGKH关联的发现 [ 27 ]。在 Howles 等人的 GWAS 中。[ 13 ]，DGKH 中的一个内含子变体rs1037271，与英国和日本人群的肾结石有关，作者认为DGKH的 SNP预测通过影响 CaSR 信号传导促进肾结石形成。在 Tanikawa 等人的 GWAS 中。[ 14 ]，据报道 DGKH 中的rs7328064 与日本人群的尿石症显着相关。风险等位基因 rs7328064 与较低水平的血清肌酐和较高的 eGFR 相关，这表明 rs7328064 也可能与肾脏相关性状有关。在我们的研究结果中，rs7328064 显示出与中国汉族人群钙质肾结石的相关性。

在本研究中，我们能够复制 Tanikawa 等人在肾结石 GWAS 中发现的 11 个 SNP。[ 14 ]。据我们所知，没有类似的研究在中国汉族人群中复制他们的 GWAS 结果。值得注意的是，在我们的研究中验证的大多数重要的 SNP 都与肾脏中的钙代谢或结晶有关，而不是代谢途径。图1）。这种差异可以部分解释为我们研究中的结石成分仅限于含钙结石。值得注意的是，我们的结果表明与钙代谢和结晶途径相关的遗传变异在钙肾结石中的重要作用。

图1 本研究中考虑的肾钙代谢和结晶途径的相关成分示意图，包括推定的效应基因和相应的 SNP。新发现的相关性以红色显示。

5.结论

总之，我们的研究结果表明，1p36.12、6p21.2、13q14.11、16p12.3 和 20q13.2 的遗传变异与中国汉族人群的钙性肾结石有关。由于 13q14.11 和 20q13.2 的变体与肾脏中的钙代谢有关，并且推测 1p36.12、6p21.2 和 16p12.3 的变体调节岩石形成的结晶步骤，我们的结果强调了中国钙质肾结石患者结晶通路相关的遗传变异[J].

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