上海九院孙树洋团队通过药物基因组学开发头颈鳞癌精准治疗新方案

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC ） 是头部和颈部最常见的恶性肿瘤，超过65%的患者会出现复发、转移，或而这兼而有之，患者5年生存率不足50%。在过去的20年里，包括联合手术切除和放化疗在内的治疗手段一定程度上提高了头颈部鳞状细胞癌患者的生存率。 铂类药物、5-氟尿嘧啶、多烯紫杉醇和西妥昔单抗是治疗头颈部鳞状细胞癌的一线用药，然而，大多数患者对这些药物治疗没有反应。例如，头颈部鳞状细胞癌患者对西妥昔单抗的客观缓解率 （ORR） 仅为13%，对多烯紫杉醇的客观缓解率在10%-30%。因此，开发针对头颈部鳞状细胞癌患者的高效治疗策略是当前面临的紧迫挑战。 

2022年9月7日，上海交通大学医学院附属第九人民医院 孙树洋 教授、 张志愿 院士、 姚艳丽 博士等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 发表了题为： Pharmacogenomic landscape of head and neck squamous cell carcinoma informs precision oncology therapy 的研究论文。

该研究对大量来自头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的细胞进行药物基因组学研究，已筛选和验证治疗用化合物，确定新的潜在生物标志物和新的基因-药物关联。

该研究发现，ITGB1 基因的高表达可作为头颈部鳞状细胞癌对多烯紫杉醇治疗耐药的生物标志物，并在2期临床试验中进行了验证。

这项研究表明，这种药物基因组学资源是识别生物标志物和新靶向疗法以帮助改善头颈部鳞状细胞癌治疗的有效工具。

许多现代癌症药物的发现依赖于反向药理学的方法，专门设计针对已知的对癌细胞存活至关重要的基因突变。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC ），经常发生突变的包括P53、CDKN2A和FAT1在内的肿瘤抑制基因 （TSG） 。然而，靶向这种肿瘤抑制基因的功能缺失突变仍然存在很大困难。 相比之下，正向药理学的药物发现方法首先确定癌细胞的药物敏感性，然后探索各种药物反应的潜在生物学决定因素。随后对药物敏感和耐药细胞的基因组学和转录组学分析，揭示患者各种反应的药物基因组学基础，可以帮助确定值得在临床中探索的精准疗法。 

然而，目前极少有针对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC ）的药物基因组学研究。 高通量药物筛选 （HTS） 已经被成功应用于老药新用——发现已批准的药物的新的治疗用途，例如，原本用作镇定止痛的沙利度胺被重新用于治疗多发性骨髓瘤。此外，临床证据表明，使用患者来源的细胞 （PDC） 进行药理学分型，识别对治疗药物敏感的患者，能够提高治疗的响应率。 在这项研究中，研究团队提出了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC ）的药物基因组学研究，旨在促进 头颈部鳞状细胞癌的精准治疗。 

研究团队从头颈部鳞状细胞癌（HNSCC ）样本中构建了56个患者来源的细胞（PDC），并验证了这些细胞可以忠实地概括原发性肿瘤的分子特征及肿瘤间异质性。 接下来，研究团队构建了头颈部鳞状细胞癌细胞模型库 （HNCR） ，其中包含56个患者来源的细胞（PDC）和另外18个永生化细胞系，用这个细胞模型库来筛选2248种化合物。研究团队整合了基因组、转录组和药理学分析来预测生物标志物、基因-药物关联和经过验证的生物标志物。

这些结果支持多种头颈部鳞状细胞癌亚型的药物再利用，包括 JAK2抑制剂 Fedratinib 用于 KRT18 基因低表达的头颈部鳞状细胞癌患者，拓扑异构酶抑制剂 Mitoxantrone 用于 IL6R 激活的头颈部鳞状细胞癌患者。 

这些研究结果还证明了患者来源的细胞（PDC）的敏感性预测与匹配的患者对标准临床药物的反应之间的一致性。 此外，该研究还发现并通过实验证实了  ITGB1 基因的高表达赋予了对多烯紫杉醇的治疗抗性，SOD1 基因的高表达则赋予了对阿法替尼的治疗抗性。 研究团队还 在一项2期临床试验中验证了 ITGB1 作为对多烯紫杉醇治疗反应的预测生物标志物 。

总的来说，这项研究为头颈部鳞状细胞癌（HNSCC ）患者的精准治疗提供了潜在方法，有望改进头颈部鳞状细胞癌的治疗效果。