【衡道丨病例】胰腺实性假乳头状肿瘤伴高级别转化1例

引  言

发生于胰腺的实性假乳头状肿瘤（Solid pseudopapillary neoplasm，SPN）是一种罕见的肿瘤，占所有胰腺肿瘤0.9%-2.7%[1]。据报道，SPN伴高级别转化病例非常罕见；这些病例现在被认为是一种单独的组织学亚型，在2019年WHO分类中被称为“实性假乳头状肿瘤伴高级别癌”[2]。这些肿瘤具有常规SPN区域，同时肿瘤细胞显示出显著的核异型性、大量的有丝分裂计数和广泛的肿瘤坏死，也可能同时伴有未分化或肉瘤样成份。本例患者通过免疫组化发现SPN与高级别转化区域表达情况有所差异。

陕西省西安市红十字会医院

住院医师   高宇慧

病例信息：

患者，女，58岁，体检发现左侧腹膜后肿瘤40天余，左侧腰腹部疼痛，精神体力一般、体重减轻5.5kg，食欲食量正常、睡眠好、大、小便正常，无尿频、尿急、尿痛、肉眼血尿等症状。

增强CT显示：

胸12-腰3椎体水平前方腹膜后占位，左侧肾上腺显示不清，左肾动静脉被包绕，右侧骶髂关节融合。临床全麻行左侧腹膜后肿瘤+左肾+胰腺体、尾部+脾脏切除术。病理最终证实为胰腺实性假乳头状肿瘤伴局灶高级别转化，可见脉管侵犯，肿瘤侵及左侧肾上腺。

镜下观察：

肿瘤大部分由形态较一致的小圆细胞构成，黏附性差，形成实性假乳头状结构（图1A、B），局灶可见异型细胞位于黏液间质中（图1C），另见异型细胞呈巢团状排列（图1D），浸润性生长，核大、深染，异型性明显，病理性核分裂多见，周围脉管内可见瘤细胞侵犯。

图1A 低级别区域由形态较一致的小圆细胞构成，形成实性假乳头状结构（×100）；图1B 肿瘤细胞黏附性差，排列呈乳头样结构（×200）；图1C 局灶区域可见异型细胞位于黏液间质中（×200）；图1D 另见异型细胞呈巢团状排列，浸润性生长，核大、深染，异型性明显，病理性核分裂多见（×400）。

免疫组织化学检查：低级别与高级别区域均显示β-catenin核阳性（图2A、B），两区域CD10均阳性（图2C、D），低级别区域p53为野生型（图3A），高级别区域p53全阴，为突变型表达模式（图3B），低级别区域p16无表达（图3C），高级别区域p16弥漫强阳性（图3D），低级别区域RB弱着色（图4A），高级别区域RB表达缺失（图4B），低级别与高级别区域ki67表达分别为1%、85%（图4C、D），Brachyury（灶+），H3k27me3（局灶低表达），Syn（-），CgA（-），Insulin（-）。

图2A、2B 低级别与高级别区域均显示β-catenin核阳性（×100），图2C、2D 两区域CD10均阳性（×200）

图3A 低级别区域p53为野生型（×100），高级别区域p53全阴，图3B 为突变型表达模式（×200），图3C 低级别区域p16无表达（低倍放大），图3D 高级别区域p16弥漫强阳性（×200）

图4A 低级别区域RB弱着色（×400），图4B 高级别区域RB表达缺失（×200），图4C、4D 低级别与高级别区域ki67表达分别为1%、85%（×200）。

FISH检测：低级别区域未检测到MDM2基因扩增（图5A），高级别区域MDM2基因呈多体改变（图5B）。

图5 A 低级别区域未检测到MDM2基因扩增，图5B高级别区域MDM2基因呈多体改变。

病理诊断：

胰腺实性假乳头状肿瘤伴高级别转化。

讨论

胰腺SPN较少见，依据2019年WHO第5版将其归于低度恶性的肿瘤，手术切除后远处转移率极低，其伴高级别转化则更为罕见，在临床上侵袭性极强，在Tang等人报告的两例病例中患者均在发现后18个月内死亡[3]。中文报道仅有一篇，术后未进一步治疗，目前随访 4个月，未见复发及转移[4]。 Kodai Tomioka等人研究发现胰腺SPN的高级别转化区域可见弥漫性RB蛋白丢失和p16蛋白过表达[5]，这种表现经常在高侵袭性和高增殖活性的恶性肿瘤中被发现，提示p16-RB通路的改变[6]。 但是在胰腺SPN中具体的发病机制尚不清楚，我们还发现此病例患者的胰腺SPN低级别区域p53表达为野生型，高级别区域p53则呈突变型，FISH检测结果虽未检测到MDM2基因扩增，但高级别区域MDM2基因呈多体改变。 以MDM2-p53为靶点的肿瘤靶向药是目前临床研究的热点，MDM2-p53通路在胰腺实性假乳头状肿瘤伴高级别转化的发病机制中的作用尚不明确，有待我们进一步研究证实。此类抑制剂药物的开发应用将为恶性风险较高生存率较低的胰腺SPN伴高级别转化的患者延长生存时间带来可能性。 

鉴别诊断：

胰腺神经内分泌肿瘤

形态方面应注意与胰腺的神经内分泌肿瘤相鉴别，两者组织结构均呈实性巢状、岛状或者菊型团，细胞大小较一致、圆形，核圆位于中央，染色质点状，胞质较少，间质血管丰富。但神经内分泌肿瘤可见细胞呈器官样、腺样排列，不会出现假乳头状区域，且不伴有出血及坏死，免疫组化CgA、Syn、CD56、NSE常阳性。本例免疫组化结果Syn阳性、CgA阴性、CD56弱阳性，并不支持神经内分泌肿瘤的诊断。

大细胞神经内分泌癌

还应注意避免与胰腺大细胞神经内分泌癌相混淆，两者细胞均呈弥漫实性或不规则巢团状，细胞体积较大，核浆比较高，可见显著核仁，染色质呈空泡状，核分裂象多见，p53过表达或者表达缺失（突变型），RB核着色缺失。大细胞神经内分泌癌免疫组化方面Syn、CgA、CD56、CK、CK8/18呈阳性且ki-67指数大于20%，分子学为TP53、RB1、STK11和KEAP1突变[5]。

胰腺腺泡细胞癌

与胰腺腺泡细胞癌鉴别，相似点为两者瘤细胞圆形、大小中等，胞质呈颗粒状，核圆形或卵圆形，大小均匀一致，核分裂相少见；不同点为胰腺腺泡细胞癌瘤细胞排列呈结节状，结节内血管丰富，瘤细胞在腺泡内形成筛状、腺泡状或实性结构，免疫组化可表达胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶、CK8/18阳性[7]。

肾上腺皮质癌

另外，镜下还可以观察到肾上腺皮质组织内查见异型细胞巢，表现为胰腺高级别区域细胞形态，依据肿瘤部位应注意与肾上腺皮质癌鉴别。两者瘤细胞均可排列呈弥漫片状，可见大小不等的瘤巨细胞，细胞多形性，胞浆丰富、嗜酸，部分细胞胞浆透亮，细胞核较大，核仁明显，染色质粗颗粒状，可见核分裂。但肾上腺皮质癌十分罕见，细胞排列还可呈腺样、小梁状，免疫组化SF-1、inhibin-α、Melan-A、Calretinin等可阳性。

参考文献: 

1.F. Yang, C. Jin, J. Long，et al. “Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: a case series of 26 consecutive patients,”American Journal of Surgery, vol. 198, no. 2, pp. 210–215, 2009. 2.Lokuhetty D, White VA, Watanabe R, et al. Digestive system tumours. WHO classifcation of tumours. 5th ed. Lyon: IARC Press; 2019.p.296. 3.Tang LH, Aydin H, Brennan MF, et al.  Clinically aggressive solid pseudopapillary  tumors of the pancreas: a report of two cases with components of undifferentiated carcinoma and a comparative clinicopathologic analysis of 34 conventional cases. Am J Surg Pathol. 2005;29:512–9. 4.翟博雅, 杨野梵, 龚予希等.胰腺实性假乳头状肿瘤伴高级别转化一例[J]. 中华病理学杂志,2021, 50(2): 152-154.  5.Tomioka K, Ohike N, Aoki T, et al. Solid Pseudopapillary Neoplasm of the Pancreas with High-Grade Malignant Transformation Involving p16-RB Pathway Alterations. Case Rep Surg. 2020 Jan 13;2020:5980382.  6.C. Romagosa, S. Simonetti, L. López-Vicente ，et al.“p16Ink4a overexpression in cancer: a tumor suppressor gene associated  with senescence and high-grade tumors,” Oncogene, vol. 30, no. 18, pp. 2087–2097, 2011.  7.T. Norose, N. Ohike, H. Imai， et al.“A case of rectal neuroendocrine carcinoma in a patient with long-standing ulcerative colitis involving alterations of the p16-RB pathway,” Pathology International, vol. 67, no. 10, pp. 526–530, 2017. 2.  

设计：鹏飞

编辑：yy

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