【麻海新知】在全膝关节置换术后多模式止痛方案中加入右美托咪定、氯胺酮、地塞米松和神经阻滞剂没有任何益处

背景

   全膝关节置换术后严重的疼痛会延迟康复和出院，患者通常需要阿片类药物来获得足够的术后镇痛。但术后过度使用阿片类药物可增加不良事件的发生率，并延长住院时间。所以，一种最佳的，以减少阿片类药物使用为目标的多模式镇痛方案可以最大程度促进全膝关节置换术后的恢复。目前尚不清楚在多模式镇痛策略中需要多少止痛剂才能达到最佳效果。本研究在全膝关节置换术后多模式止痛方案中加入右美托咪定、氯胺酮、地塞米松和神经阻滞剂观察是否对镇痛效果产生益处，相关结果发表在2022年8月的Anesthesiology杂志。

方法

     在这项随机对照、双盲的试验中，假设在机构标准多模式治疗中添加  5种新的镇痛干预措施，将进一步减少全膝关节置换术后阿片类药物的需求。

   参与者

   患者年龄18-85岁，体重指数≤38 kg/m2，择期行单侧膝关节置换术。排除标准为:修复/双侧关节置换术、脊髓麻醉禁忌症、对任何研究药物过敏、术侧肢体神经病变、无法或拒绝提供知情同意、无法控制的心脏、血管和呼吸系统疾病，或需要每天口服> 50mg吗啡且与膝关节病理无关的慢性疼痛史。所有患者均被告知研究程序，并在随机分组前提供书面知情同意书。

   随机化和盲法

   使用计算机生成的块随机化技术，按1:1的分配比例将患者随机分为对照组或研究组，每个块的大小为6例患者。产生随机分配序列的研究者就是按照随机列表登记并将研究患者分配到研究组的研究者。

   围手术期管理-所有患者

   术前管理

   术前，所有患者口服对乙酰氨基酚650~1000mg和塞来昔布100~200mg。在实施阻滞的过程中，根据需要静脉给予咪达唑仑1~2 mg和芬太尼25-50 μg的滴定剂量，以减轻焦虑和疼痛。

   连续收肌管阻滞

   所有患者均在大腿中段水平置入收肌管阻断导管。确认导管位置后，将15ml 0.5%罗哌卡因(75mg)加入1/ 200000肾上腺素，术前通过隧道导管向所有患者注射。

   脊髓麻醉

   置入收肌管阻滞导管后，患者坐位行脊髓麻醉。所有患者接受2-3ml0.5%不含防腐剂的等渗布比卡因(总共10-15mg)和100μg鞘内吗啡注射。

   术中管理

   所有患者术前均给予静脉注射抗生素和氨甲环酸1g。在符合日常规定前提下，患者使用静脉持续输注丙泊酚25-75 μg/(kg·min)镇静，由麻醉医生决定是否辅以静脉注射咪达唑仑1-2 mg或芬太尼2550 μg。在外科医生对分组不知情的情况下，使用0.2%罗哌卡因(总剂量200mg)+肾上腺素0.6mg+酮咯酸30mg的混合物100ml进行关节周围局麻药浸润。创面闭合时，局部应用氨甲环酸3 g，所有患者给予地塞米松8 mg、昂丹司琼4 mg静脉注射，预防术后恶心呕吐。

   术后管理

   手术后，患者在麻醉术后病房(PACU)由护士管理，护士对分组不知情。在11点疼痛数字评定量表(NRS, 0-10)中，当疼痛评分≥4分时，按要求给予阿片类镇痛;对于术后恶心呕吐，静脉注射苯海拉明25 mg或昂丹西酮4 mg。病房的多模式镇痛包括口服对乙酰氨基酚650-1000mg，每6小时一次，塞来昔布100-200mg，每12小时一次，根据需要补充口服速效羟考酮5-10mg或氢吗啡酮1-2mg，每两小时一次。如果口服镇痛不足以控制疼痛，则给患者用氢吗啡酮/吗啡静脉注射。

   围手术期管理-研究组干预

   研究组给予5种额外的镇痛干预(表1)。

   1.术前iPACK阻滞

   将15ml 0.5%罗哌卡因(75mg)加入1/ 200000肾上腺素，通过80毫米22G阻滞针在股骨髁间窝近端注射。

   2.术中静脉镇痛辅助药物-右美托咪定和氯胺酮

   研究组患者接受静脉滴注混合物，其中含有1μg/kg右美托咪定(最大剂量为100μg)和0.5mg/kg氯胺酮(最大剂量为50mg)，用生理盐水稀释至总体积为20ml。

   3.术后收肌管阻滞注射

   在1/ 200000肾上腺素中加入0.5%罗哌卡因，两次给药，每次10ml。第一次是在手术当天晚上9~11点，第二次是术后第1天上午8~10点，第一次物理治疗前。对照组患者在相同时间注射2ml生理盐水作为安慰剂。

   4. 术后静脉注射地塞米松

   研究组于术后第1天上午8时给予地塞米松第2次静脉滴注8 mg，对照组给予生理盐水2 ml。

   结果指标

   主要研究目标是PACU到达后24小时口服吗啡当量阿片类药物累积消耗。次要研究目标为手术膝关节的NRS疼痛评分为11分，其中0为“无疼痛”，10为“可想象的最严重疼痛”。其他结果包括第一次使用阿片类镇痛药的时间、达到出院理疗标准的时间以及住院时间。术前立即、术后24小时、48小时和2周使用有效的QoR-15工具评估恢复质量(QoR)。

   康复里程碑通过Timed Up and Go测试、物理治疗期间行走的距离、主动和被动关节的活动范围(定义为膝关节从中立0°到最大屈曲)进行评估。出院时评估患者满意度，记录不良事件(恶心、呕吐、镇静、低血压、尿潴留、高血糖、足/踝肌无力、局麻全身毒性症状)。

结果  

   78例患者被纳入研究，随机分为2个研究组(每组39例)(图1)，对78例患者的资料进行初步分析。

   两组术后24小时累计阿片类药物消耗量没有差异(口服吗啡当量，平均±SD)，研究组:23.7±18.0 mg,对照组:29.3±18.7 mg，平均差[95% CI]，−5.6 mg [-2.7, 13.9];P = 0.189(表3)。截至术后6周，各组间阿片类药物消耗量也无差异(图2和表3)。无患者需要抢救IV-PCA。对照组27例(69.2%)，研究组2例(5.1%)，术中给予芬太尼补充镇静。对于二次镇痛结果，第一次阿片类药物注射的时间没有差异(研究:635±337 min vs.对照组:574±347min, P = 0.437)。此外，在术后6周内的任何时间点的静息疼痛评分均无统计学意义的差异(表4)。将术中芬太尼剂量作为协变量进行调整后，各组间所有主要和次要镇痛结果之间仍然缺乏差异。   

   功能结果，恢复质量和不良事件

   术后，两组患者的主动和被动活动范围均较基线相似地下降，但所有患者在POD 1上的平均步行距离均为> 50m(表5)。两组患者在基线和术后第1天的Timed Up and Go测试、活动范围、步行距离或QoR-15均无统计学显著差异。达到出院标准的时间/住院总时间也没有变化(表5)。两组患者满意度相同。

   除PACU组低血压外，两组副反应发生率相似(研究:64.1% vs.对照组:33.3%，P= 0.010)(表6)。两组围手术期心率具有可比性，均保持在正常范围(50-100 bpm)。研究组在术后第0天跖屈受损也更频繁(46.1% vs. 17.9%)(表6)，尽管没有报道跌倒。

   术后第1天上午血糖水平在两组间无统计学差异，尽管二次静脉注射地塞米松，但在所有时间点血糖水平都保持在正常范围(5-9 mmol/L)(表5)。没有患者出现局麻全身毒性症状。    

结论

   在关节周围局部麻醉浸润、鞘内吗啡、单次收肌管阻滞和地塞米松的情况下，添加5种镇痛干预措施——iPACK阻滞、静脉注射右美托咪定、静脉注射氯胺酮、额外静脉注射地塞米松和反复收肌管阻滞均不能进一步减少阿片类药物的消耗、疼痛评分或改善全膝关节置换术后的功能预后。

麻海新知的述评

   全膝关节置换术（TKA）已广泛开展，但围术期镇痛一直是困扰临床的主要问题之一，这与ERAS模式息息相关。传统的TKA术后镇痛主要依赖阿片类药物，然而单纯应用阿片类药物镇痛效果不完善，且相关的不良反应如恶心、呕吐、过度镇静、皮肤瘙痒和呼吸抑制等严重影响了术后康复。目前，全膝关节置换术后的多模式镇痛治疗包括口服非阿片类药物(如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(NSAIDs)、加巴喷丁类药物)和手术关节周围局部浸润麻醉。对TKA患者实行ERAS模式，可以改善预后，提高满意度，降低手术并发症发生率，进一步缩短住院时间，大幅节约开支。在加速康复外科（ERAS）理念的引导下，最近出现了几种新的多模式镇痛方法，包括术中静脉注射地塞米松，右美托咪定和氯胺酮，以及周围神经阻滞，如连续收肌管阻滞和iPACK阻滞(腘动脉和膝关节后囊间隙浸润)。本研究显示，虽然与安慰剂或无干预相比，每一种单独的干预措施在全膝关节置换术后都有明显的镇痛效果，并可以减少阿片类药物的使用，但将这些治疗同时纳入全膝关节置换术后的多模式镇痛方案均不能进一步减少阿片类药物的消耗、疼痛评分或改善全膝关节置换术后的功能预后。  

   2017年Terkawi等的meta分析包括170项RCT共计12530例TKA，术后应用了17中镇痛方法，结果表明多种外周神经阻滞联合应用的镇痛方法由于单独应用一种神经阻滞方法，也优于外科医生主导的关节腔周围给药和硬膜外镇痛。  

   支配膝关节感觉的神经主要包括分布于膝关节前方和内侧的股神经分支，以及膝关节后方的坐骨神经分支。Chan等的研究表明，术后持续股神经阻滞效果优于静脉患者自控给药，镇痛效果与硬膜外阻滞相当，术后恶心呕吐发生率更低。股神经阻滞的缺点在于可能影响肌力，有术后活动时摔倒的风险，限制了术后早期的功能康复锻炼。收肌管阻滞是目前常用的替代股神经阻滞的镇痛方法，选择性阻滞股神经感觉支，大大降低术后摔倒风险，使得早期功能康复锻炼成为了可能。但股神经阻滞及收肌管阻滞仅为膝关节前方提供充分镇痛，并不能缓解膝关节后方疼痛，而来自关节后方的疼痛往往是中重度疼痛，此时辅以坐骨神经阻滞则可以为膝关节后方提供有效镇痛。  

   Abdallah等的研究表明，坐骨神经阻滞联合股神经阻滞可以有效减少阿片类药物使用量，改善疼痛评分，尤其可以明显缓解术后第一个24小时疼痛。但由于坐骨神经阻滞导致膝关节感觉和运动障碍，以及足背屈不能，影响术后功能康复锻炼，因此难以推广。此外，全膝关节置换术操作过程中误入腓神经损伤危险区、膝关节严重外翻和屈曲畸形、粗暴操作、止血带使用不当、术前神经病变、内科疾病、肥胖、麻醉及术后镇痛方式、血肿、局部压迫等都会导致腓总神经损伤，坐骨神经阻滞可能掩盖飞总深刻牵拉或损伤，不利于术后判断病情。  

   关节腔周围注射是当前比较受外科医师青睐的全膝关节置换术后镇痛，由外科医师在术后将局部麻醉药或其它添加药物注入关节腔周围，以加强膝关节局部镇痛效果，同时不影响患者术后活动。最近提出一种新的膝关节术后镇痛，通过超声引导，将局部麻醉药注入腘动脉和膝关节后囊之间的间隙（iPACK阻滞），可以仅对坐骨神经在膝关节的终末细小分支进行阻滞，能对膝关节后方提供良好镇痛，并且不会导致足下垂。从解剖上看，局麻药物注射位点远离腓总神经，在腘动脉和股骨之间贴近股骨干的位置，因此，iPACK阻滞可以最大程度避免腓总神经阻滞，保留运动康复能力。Thobhani等的前瞻性临床研究中，股神经阻滞组、股神经阻滞联合iPACK阻滞组和收肌管阻滞联合iPACK阻滞组，3组间术后48小时VAS评分无显著差异，但股神经阻滞联合iPACK阻滞组阿片类药物使用量显著减少，收肌管阻滞联合iPACK阻滞组术后1天运动情况明显由于其他两组，且住院时间显著缩短。得出结论，联合iPACK阻滞较单纯外周神经阻滞更有优势。  

   本研究在关节周围局部浸润、鞘内给予吗啡、单次收肌管阻滞和静脉注射地塞米松的情况下，继续辅以5种镇痛干预措施——iPACK阻滞、静脉微泵右美托咪定、静脉注射氯胺酮、额外静脉注射地塞米松和反复收肌管阻滞，此多模式镇痛方案均不能进一步减少阿片类药物的消耗、改善疼痛评分或全膝关节置换术后功能恢复。  

   本研究也存在一定的局限性。第一，对照组给予鞘内吗啡和关节周围局部浸润，由于术后护理监护及外科医生手术操作的主观性，这些干预措施在其他机构施行存在困难，限制了研究结果的推广；第二，静脉注射右美托咪定和氯胺酮的最佳镇痛剂量和持续时间尚未确定。因此，本研究中，手术期间给予的药物单剂量可能是次优的。其次，本研究不能观察这些多模式镇痛方案对术后6周慢性疼痛发生率的影响；第三，本研究只对肌肉功能进行了定性评估，而没有使用测力法，所以对术后运动功能恢复的评估存在局限性。并且，关节周围局部浸润或iPACK阻滞并不能排除局麻药向坐骨神经或其分支扩散，这也将导致术后出现运动功能障碍；第四，本研究收肌管阻滞采用单次重复给予局麻药而不是持续泵注，所以，收肌管阻滞效果只能维持到术后第1天早上，此时许多患者已经出院回家。我们期待后续会有更高质量的RCT研究，从而指导ERAS围术期多模式镇痛，最大程度减少手术相关应激，预防器官功能障碍，加速术后恢复进程，改善预后，从而提高患者满意度，降低平均住院日，最大限度利用有限的医疗资源。  

编译 张广玲  

述评 吉栋  

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