【疾病报告】“三高”之后又一高发代谢病，是潜在百亿蓝海还是暗礁遍布的险滩？

疾病报告紧跟当下疾病，分析疾病背景，解析主流治疗药物

2020年发表的一项中国区域性(华东地区)高血尿酸患病率调查分析中显示，在纳入研究的近万名居民中，HUA整体患病率达到11.3% (男性20.7%/女性5.6%)，城市地区及略发达地区发病率高于农村地区及相对欠发达地区。同时研究中还发现肥胖、总胆固醇、高血压等与高血尿酸密切相关。而在2017年《中国痛风现状报告白皮书》中指出，我国高尿酸血症患者人数己达1.7 亿，已经发生痛风的患者超过了8000万人。

10% + 的HUA发病率意味着什么，痛风已经能和“三高”对标了吗？

根据2012-2015年的中国高血压调查(CHS)结果，我国18岁以上人群高血压患病加权率为23.2%(粗率27.9%)。而在1991年进行的全国高血压抽样调查中，15岁及以上人群高血压患病率为13.6%，二十余年间患病率几乎上涨一倍。

图1. 全国高血压患病率调查

图源：中国心血管健康与疾病报告2020

1980年代中国糖尿病患病率不到1%，到2018年上升至12.4%，糖尿病前期(糖耐量减弱或空腹血糖受损)患病率达到38.1%，数据还在不断上升。

从发病趋势来看，目前高尿酸血症和通风的患者规模并不算十分庞大，但由于常合并糖尿病、高血压等常见病，且易并发肝、肾脏疾病，增加心血管风险，对高尿酸和痛风的有序治疗与规范化管理已经迫在眉睫。

痛风(Gout)是由高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)引起单钠尿酸盐结晶在关节滑膜和其他组织沉积所致的常见代谢性疾病。长期痛风患者明显可见关节处结晶沉积形成的“痛风石”，除了引起剧烈疼痛，还易引发痛风性关节炎，患者关节活动受限，严重的会导致关节变形，对日常工作生活造成极大的不便。

图2. 痛风相关要点

急性痛风发作首选小剂量秋水仙碱抗炎。

痛风急性发作期常常伴随炎症反应，急性发作一线药物秋水仙碱能够抑制急性发作时的粒细胞浸润，抑制趋化性白细胞增加从而干扰尿酸盐所致的炎症反应。当秋水仙碱不耐受时可选用小剂量非甾体抗炎药或糖皮质激素。

降尿酸是痛风长期治疗的关键。

抑制尿酸合成，如黄嘌呤氧化酶抑制剂能够竞争性地抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸合成。代表药物包括别嘌醇、非布司他。非布司他对黄嘌呤氧化酶的抑制选择性高，两种药的代谢产物对黄嘌呤氧化酶同样具有抑制作用。

促进尿酸排泄，如竞争性抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，代表药物包括丙磺舒、苯溴马隆等，使用时常合并碳酸氢钠，碱化尿液以促进尿酸排出。

图3. 嘌呤分解过程

患者在服用降尿酸药物初期往往会出现关节炎反复发作现象，这是由于患者体内的尿酸盐结晶随着血尿酸水平波动出现状态变化，痛风也因此被定义为一种间歇性发作的慢性疾病。经治后血尿酸水平可以回归正常，但此时还不能掉以轻心，由于存在基础合并疾病，以及受长期生活习惯等因素的影响，多数患者容易出现复发，如果不能控制致病原因并及时治疗，最终将需要接受手术治疗。

表1. 国内抗痛风药物详情介绍

药品中标单价因地区不同存在差异；♯周期治疗费用按最大用药剂量、中间用药频次计算；

内容仅供参考，适应症及药物用法用量不构成用药指导

表2. 国内痛风药市场规模

图4. 国内抗痛风药市场规模

2017年起非布司他年销售额反超苯溴马隆，开始了独占国内抗痛风药市场半壁江山的局面，集采后市场份额迅速缩水，整体市场规模减半。近年来国外陆续有不同作用机制的抗痛风新药上市，但疗效和安全性没有大的突破，市场反应也比较平淡。

IL-1拮抗剂，用于抗炎镇痛

已获批准用于风湿性疾病的IL-1拮抗剂有阿纳白滞素(Anakinra)、卡纳单抗(Canakinumab)和利纳西普(Rilonacept)，都未在国内上市。Clinicaltrials.gov网站可查询到卡纳单抗、阿纳白滞素和利纳西普围绕痛风适应症的III期临床试验。指南中也指出当疼痛反复发作或常规药物无法控制时，可给予白介素1 (IL-1)或肿瘤坏死因子(TNF-α)药物。

Topiroxostat托匹司他是一种非嘌呤类似物选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，由日本三和化学研究所(Sanwa Kagaku Kenkyusho)和日本富士药品(Fuji Yakuhin)联合研发，2013年6月获日本PMDA批准，未在国内上市。

选择性尿酸盐重吸收抑制剂 Dotinurad(多替诺雷)2020年在日本获批上市，其作用机制与Lerinurad、Verinurad相同。疗效和安全性与其他降尿酸药物相似，但其肾脏安全性、心血管安全性仍需进一步研究，目前已经在国内开展I期和III期非布司他对比试验。

聚乙二醇重组尿酸酶Pegloticase(Krystexxa，普瑞凯希)是第一个也是目前唯一一个获准用于不受控制的痛风的生物疗法，用于难治性痛风的降尿酸治疗。

难治性痛风可以定义治疗后血尿酸水平仍高于360μmol/L(6.0mg/dL)，长期规范化治疗仍出现多次痛风发作，痛风石多发或进展等。临床研究显示普瑞凯希与甲氨蝶呤联用治疗六个月时患者反应率改善32.5%，至第6个月至少80%的时间血清尿酸(sUA) <6 mg/dL的受试者百分比达到71.0%。

继续关注国内抗痛风用药市场，国内企业对于“明星药”非布司他的仿制颇具热情，三十余家企业开展等效性研究，近二十家开展PK/PD研究。不过在多重因素影响下，针对仿制药领域的竞争最终将走向怎样的方向尚未可知。

扎堆仿制、引进新药，中国市场就此躺平了吗？

在默默蓄力的不只有非布司他。

从多年统计数据来看，高尿酸血症以及痛风的高发早有端倪，不断上升的发病率和就诊率逐渐将用药选择匮乏、药物缺陷明显等事实暴露出来。在全球无“爆款”的情况下，一众国内企业纷纷瞄准相关机制布局自研项目。关注这些公司管线设置不难发现，有许多都是研发管线中的同适应症“孤品”，究竟是横插一脚凑个热闹，还是嗅觉灵敏抢先入局，要评判产品的临床与市场潜力还需要持续关注临床进展。

表3. 抗痛风/高尿酸血症 在研药物

近年国内没有URAT-1新药获批，但从国内在研产品密度来看URAT-1仍然是痛风药物重要的基础靶点。由于现有药物拥有漫长的用药历史，新药研发中更多地将研究重点设置为与现有药物进行疗效对比，或者由生化指标或临床指征反映治疗效果。“非劣效”产品是不是真的能打需要统观全局共同思考。同时因为高尿酸血症或痛风常合并多种并发症，患者也需长期服药，药物的肝、肾毒性、心血管风险等副作用也值得格外关注。

痛风患病率在不断上升，但就诊率和治疗率也在逐渐上升，且治疗路径逐渐规范化。不过当前抗痛风治疗最大的难题在于治疗药物仍然不足以满足临床需求，急性发作抗炎之后，难以通过服药实现持续安全有效地降尿酸。非布司他对心血管疾病患者具有额外风险、苯溴马隆具有肝损害副作用和肾结石禁忌症，现有药物疗效和安全性上的瑕疵逐渐将痛风治疗拖入了“见招拆招”的现状，患者急需能够长期缓解症状甚至实现疾病逆转的特效药物。

尽管目前痛风患者基数不及糖尿病、高血压规模庞大，但广泛的并发代谢疾病和定式的生活习惯意味着发病率有充分的上涨基础。从预防到治疗，从对症治到对因治，再从治疗到护理。痛风和高尿酸适应症市场能否达到预期中的百亿规模，新药开发能否突破不温不火的困境，其未来走向取决于疾病与治疗的全民普及普及程度、药物开发进展，以及推进疾病全周期管理等多方因素。

参考资料

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2. 中国心血管健康与疾病报告2020.

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