学术先声丨一例SCLC患者免疫联合溶瘤病毒后的免疫微环境动态变化

小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，侵袭性强、预后不良，2年生存率较差。已有研究表明面免疫检查点抑制剂（ICI）可显著改善 SCLC 的疗效。但是，ICI治疗后的耐药随之而来、亟待解决。 

近日，先声诊断与南京大学医学院附属鼓楼医院专家合作，报道一例小细胞肺癌（SCLC）患者，在化疗和免疫治疗（免疫检查点抑制剂）相继耐药后，通过瘤内注射溶瘤病毒，逆转耐药并获得了超9个月PFS的案例，并发表于杂志Journal of Cancer Research and Clinical Oncology（IF=4. 322） [1]。本案例是首次报道溶瘤病毒疗法克服SCLC患者对ICI耐药性的临床研究，且观察了溶瘤病毒带来的肿瘤免疫微环境动态变化。

病例分享

77岁男性因体检时发现右上肺实性结节于2019年3月入院，胸腔镜手术后，诊断为局限期小细胞肺癌，依托泊苷联合奈达铂为辅助治疗和复发后一线治疗方案。疾病进展后采用度伐利尤单抗联合安罗替尼治疗，肿瘤维持稳定3个月后发生了进展（图 1A）。2021年1月活检再次确认SCLC诊断，PD-L1免疫组化检测结果显示TPS为37.5%，因此决定尝试溶瘤病毒联合免疫治疗方案。第一个周期治疗后随访影像观察到肿瘤部位体积增大，第二个周期治疗后肿瘤明显缩小，直到2021年8月肿瘤均维持稳定（图 1B）。血液肿瘤标志物神经特异性标志物（NSE）、癌胚抗原（CEA）在第一次进行溶瘤病毒联合免疫治疗后表达水平升高，第二周期后回落并保持稳定至8月（图 1C）。随防至2021年10月确认进展，患者的无进展生存期为9个月。

图1. 患者治疗历程、影像及血液标志物随访结果

研究针对连续的肺部活检标本，进行了289个免疫相关基因的表达检测，评估联合溶瘤病毒治疗后的免疫微环境变化（图 2）。可以看到免疫细胞浸润评分在第一周期后下降，例如CD8+ T细胞，而随着治疗进行，肿瘤缩小，浸润评分逐步升高（图2A&B）。免疫荧光（IF）染色进一步分析了CD8+ T细胞的浸润（图 2C），检测结果显示联合溶瘤病毒治疗5 个月后，CD8+ T细胞更充分地浸润肿瘤细胞，免疫微环境向炎症型发展。

图2. 患者随访期间免疫微环境相关指标变化

讨论

该案例首次采用联合溶瘤病毒疗法克服SCLC患者ICI耐药，患者获得9 个月的PFS。既往报道显示，ICI联合化疗治疗未经治疗的广泛期SCLC可以将中位PFS和OS 提高至5.2-6.9个月和12.3-17个月，而后续耐药目前缺乏应对方案。溶瘤病毒治疗已被证明可以增强ICIs在转移性黑色素瘤中的抗肿瘤作用，并克服ICIs在NSCLC中的耐药性。此外，一项对SCLC的研究发现，溶瘤病毒治疗可诱导CD45 + 免疫细胞浸润肿瘤并延长患者生存期。因此研究者在疾病进展后尝试了溶瘤病毒联合方案。该案例中患者9个月的PFS表明溶瘤病毒可以促进ICI抗肿瘤的疗效。同时我们观察到免疫细胞浸润评分逐步上升，且更充分的浸润在肿瘤组织中，这些免疫微环境的有利变化与之前的发现一致，包括溶瘤病毒促进肿瘤内T细胞的浸润。值得注意的是，第一次注射溶瘤病毒后，我们观察到 NSE和CEA增加，以及免疫细胞浸润减少，而随着治疗进行，免疫浸润增加、血液肿瘤标志物和影像观察的肿瘤负荷同步降低。研究者推测第一次注射后肿瘤增大为延迟反应。然而，由于这些发现仅基于单个患者的活检，因此肿瘤内TIME的变化也可能是肿瘤异质性导致，证实相关机制还需要更多样本验证。

总结

该案例初步显示溶瘤病毒联合ICI为SCLC患者免疫治疗耐药提供了可行的获益方案，其在更大人群中的有效性和安全性值得探索和期待。而免疫微环境的动态检测为耐药的原因和克服耐药的机制提供了丰富的研究视角，有望为优化肿瘤患者治疗策略和改善生存提供重要启发。 END 

参考文献：  

[1] Zhao Q, Tong J, Liu X, Li S, Chen D, Miao L. Reversing resistance to immune checkpoint inhibitor by adding recombinant human adenovirus type 5 in a patient with small cell lung cancer with promoted immune infiltration: a case report. J Cancer Res Clin Oncol. Published online February 25, 2022. doi:10.1007/s00432-022-03931-4  

撰写丨杨多霞、张汉武  

编辑、排版丨SX  

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