奥维昔巴特：一种治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)的新药

作者/柏承志，易波，汤善宏

单位/西部战区总医院消化内科

进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一种罕见、难治性胆汁酸排泄障碍相关遗传性疾病。正常情况下，肝细胞合成胆汁酸，在毛细胆管侧经ATP8B1、ABCB11和ABCB4等转运蛋白主动转运至胆道系统中，如果这些蛋白因药物、自身免疫、感染及遗传基因突变等原因引起功能损害，导致胆汁酸泵入毛细胆管障碍，就可能发生胆汁淤积及相关疾病。目前的研究已经证实包括ATP8B1、ABCB11和ABCB4在内相关基因的突变是PFIC类疾病的主要病因。由于胆汁酸淤积于肝脏与体循环中，胆汁酸会导致毛细胆管及肝细胞损伤，胆汁淤积与肝功能损害逐步加重，患者将会出现黄疸、瘙痒等症状，若不及时治疗，甚至可能进展为失代偿期肝硬化、肝细胞癌或肝功能衰竭。

到目前为止，尚无针对PFIC特异性药物，故而，降低这类患者的血清胆汁酸浓度，减轻他们的瘙痒症状，以预防肝病的进展，并提高生活质量是目前较为关注的治疗策略。当前针对胆汁酸淤积症的常用药物包括以下两类：首先是促进胆汁酸排泄的熊去氧胆酸，该类药物能通过竞争性促进胆汁酸分泌，对早、中期患者有一定治疗价值，但作用有限；其次胆汁酸螯合剂考来烯胺，与肠道中胆汁酸结合减少肠肝循环中胆汁酸重吸收，但临床腹胀、腹泻、腹痛等并发症多见，患者耐受性较差。因此，在PFIC的研究领域，治疗药物的研发至关重要。

奥维昔巴特（Odevixibat）是一种回肠粘膜细胞胆汁酸转运蛋白抑制剂，它可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度。鉴于其药理作用，目前已有多项研究在探讨其在治疗胆汁淤积性疾病尤其是PFIC上的效益。本文旨在介绍奥维昔巴特在治疗PFIC患者方面的有效性，并探讨未来针对PFIC患者的治疗措施。

1、肠肝循环的机制与奥维昔巴特的药代动力学研究

人体的胆汁酸在肝脏中由胆固醇前体合成。该过程是一种主要由CYP7A1启动的多酶合成过程。合成胆汁酸在肝脏内与牛磺酸和甘氨酸通过酰胺化结合，生成结合胆汁酸。结合胆汁酸主要通过胆盐输出泵（BSEP）从肝细胞进入肝内胆管网络，并储存于胆囊。在收到刺激信号后，结合胆汁酸与胆汁一起从胆囊排入小肠，促进小肠腔内脂溶性食物消化吸收。在回肠部，约95％的胆汁酸会被肠粘膜上皮细胞膜转运蛋白吸收入细胞内，之后再经肠粘膜细胞静脉侧转运蛋白泵入门静脉系统并循环入肝。胆汁酸在回肠部被摄取需要回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）的参与，该蛋白由SLC10A2基因编码，主要分布于回肠细胞的刷状缘/根尖膜，又被称为顶端钠-胆汁酸转运蛋白，胆汁酸在回肠部通过IBAT主动从肠腔侧运输至肠细胞内。在肠细胞内，胆汁酸会通过基底外侧膜转运蛋白α/β二聚体（OSTα/β）进入肠系膜静脉，进而汇入门静脉，并通过肝细胞基底外侧Na+-牛磺胆酸共转运肽（NTCP）和有机阴离子转运多肽（OATP）循环入肝细胞内，完成整个肠肝循环。

奥维昔巴特是一种回肠末端上皮细胞中IBAT转运蛋白抑制剂，可以减弱或阻断IBAT的作用，从而抑制胆汁酸在回肠的再摄取，降低体循环与肝内的胆汁酸浓度。

由H. Graffner等人在2015年进行的一项单中心、随机、安慰剂对照1期实验探讨了奥维昔巴特作为回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂在降低血清胆汁酸方面的作用及药代学特征。该研究对单次给药与多次给药两种情况均进行了探讨，在单次给药研究中，共有40位健康志愿者被随机均分为5个队列，给药剂量为每次0.1、0.3、1、3或10mg；在多次给药研究中，共有24位健康志愿者被随机均分为3个队列，给药剂量为每次1或3mg，每日一次，或每次1.5mg，每日两次，均持续一周给药。在上述多组队列中，每个队列均有8位健康志愿者，其中6位以设定剂量给药，另外2位给予等量安慰剂。

最终结果显示：在健康志愿者不良事件仅为腹胀、腹痛、腹泻等腹部症状，未见严重不良事件发生；在所有给予奥维昔巴特的人群中，给药4h后志愿者的血浆胆汁酸水平均出现了不同程度的下降，以结合性胆汁酸和次级胆汁酸下降为主，并随时间的进展而愈发显著。在多次给药研究中，可以观察到以每次3mg，每日一次的方式给药所降低的血清胆汁酸最多，连续服药一周后，其胆汁酸下降比例达56％；其次为每次1.5mg，每日两次的给药方式，连续服药一周后，其胆汁酸下降比例达43％。

综上所述，奥维昔巴特在降低血浆胆汁酸方面具有一定效果，且该药的安全性较好，即使是单次给药达10mg或连续一周坚持每日给药3mg也未见明显全身严重不良反应。因此可考虑将该药应用于治疗PFIC等具有胆汁淤积症状的疾病。

2、目前已有研究结果证实奥维昔巴特(Odevixibat)在治疗PFIC方面存在较高效益

鉴于奥维昔巴特在肠肝循环中的独特药理作用，目前已有多项研究探讨其在胆汁淤积性疾病中的临床价值。由Richard J Thompson等人在2021年进行的一项多中心、随机、安慰剂对照的3期临床研究，探究了奥维昔巴特在治疗PFIC患者方面的有效性与安全性。该研究共纳入了62位PFIC患者，这些患者均存在血清胆汁酸升高及剧烈瘙痒等症状。其中，17位患者存在ATP8B1基因突变，被称为PFIC1；45位患者存在ABCB11基因突变，被称为PFIC2。将这些患者以PFIC类型及年龄分层，并以1:1:1分入安慰剂组、40μg/kg/d剂量组以及120μg/kg/d剂量组这三个组别中。该研究的治疗时间为24周，每日以ObsRO得分评估患者瘙痒严重程度并评估患者有无不良反应。在开始服用试验药物的第4、8、12、18、22和24周，对患者进行门诊随访，每次随访测定患者血清胆汁酸、ALT等血清学指标。

在24周治疗中，有13位患者因为各种原因而中断了药物服用，其余患者均完成了治疗全程。从总体来说，完成了治疗的患者，其血清胆汁酸水平以及ObsRO评分均低于服用安慰剂的患者，服用了奥维昔巴特的患者，在24周内的血清胆汁酸水平与ObsRO得分大多数处于下降趋势，而对应安慰剂组没有出现这样的现象。

在24周的治疗中，42位服用药物的患者中有35位出现了不良反应，这些出现不良反应的患者在不同剂量药物组间的分布大致相似。而在与之对应的安慰剂组中，也有17位患者出现了不良反应，这与奥维昔巴特组的不良反应出现率相似，但在具体的不良事件出现率方面，两组并不相同：在奥维昔巴特组，出现最多的不良反应为腹泻或频繁排便等腹部症状；在安慰剂组，出现最多的不良反应为发热等全身症状。该研究认为，疾病本身的进展所引发的不良反应可能是导致这种差异的原因。故而，该研究比较分析了两组间的差异，排除了因肝脏疾病本身进展而导致的不良反应。最终，该研究认为，在35位服用药物后出现不良反应的患者中有14位患者出现了与药物相关的不良反应，这些反应包括腹泻与频繁排便、AST水平升高、ALT水平升高以及血清胆汁酸水平升高。其中，最常见的不良反应为腹泻与频繁排便，这可能是由于未进入肠肝循环的胆汁酸进入结肠，从而刺激结肠粘膜分泌电解质与水分，进而导致腹泻等不良反应。此外，在安慰剂组中，表现为轻至中度不良反应的患者占有75％，在奥维昔巴特组中，表现为轻至中度不良反应的患者占有76％，两组均未发生死亡或因服用药物而导致的严重不良事件。

综合以上实验结果，不难得出以下结论：奥维昔巴特在降低PFIC患者血清胆汁酸，减轻患者瘙痒症状方面具有一定疗效。此外，该药不良反应较轻，耐受性较好，可以长期服用以减轻症状，预防患者进展为更加严重的肝病。

3、探讨奥维昔巴特在其他领域的应用

奥维昔巴特在药理上的作用机制表明，除PFIC以外，奥维昔巴特在其它胆汁淤积性疾病方面可能也具有一定疗效。在一项由Baumann、Ulrich等人于2019年开展的2期试验研究中，进一步探讨了奥维昔巴特在降低血清胆汁酸方面的效应。

该研究共纳入了20例患有胆汁淤积性疾病的患者，其中13位患有PFIC，6位患有Alagille综合征，3位患有胆道闭锁，另有2位患有其他原因的胆汁淤积性疾病。所有纳入研究的患者均接受了剂量10-200μg/kg/d，为期4周的奥维昔巴特药物治疗。结果显示：大多数患者在奥维昔巴特治疗四周后出现了血清胆汁酸水平下降，并且他们的瘙痒症状与睡眠状况均有所改善。目前已有奥维昔巴特在对于PFIC方面的3期实验研究，但在其他胆汁淤积性疾病方面的3期研究尚未出现。因此，奥维昔巴特在多个领域的治疗作用还有待在未来进行更深层次的挖掘。

4、总  结

现今为止，已有多项研究结果一致证明，奥维昔巴特（Odevixibat）在降低血清胆汁酸，缓解因胆汁酸淤积而造成的全身瘙痒症状方面颇具疗效，与考来烯胺等常用治疗胆汁淤积的疾病相比，具有不良效果更少，耐受性更好，起效时间更短的优势。在2021年，美国已经批准将奥维昔巴特用于治疗年龄3个月以上的PFIC患者，欧盟也已批准将奥维昔巴特用于治疗年龄6个月以上的PFIC患者。而随着人们对于奥维昔巴特的了解不断深入，该药在临床上的价值也将不断被深入挖掘。目前针对其在PIFC上的应用已进行至三期临床实验，但在具体的细节方面仍需要进一步的研究。

奥维昔巴特的相关研究仍存在以下几方面的问题：

1.奥维昔巴特在治疗PFIC方面的具体适用剂量及最佳使用时机？

2.在治疗已经发生严重肝脏病变的患者时，奥维昔巴特是否具有一定疗效？ 

3.在已知的3期实验研究中，尚未纳入因ABCB4基因突变而导致的PFIC3患者。

4. 鉴于奥维昔巴特在肠肝循环中的药理作用，其在其他胆汁淤积性疾病中或许同样具有一定临床价值。

5. 目前已有针对胆道闭锁患者以及Alagille综合征患者的2期临床试验，需要注意的是，研究中所提到的胆道闭锁患者应为部分胆道闭锁患者。因为在完全胆道闭锁患者体内，并无胆汁酸进行肠肝循环，该药的作用效果在这类患者中并非很大。

此外，本文所提到的研究药物是以回肠胆汁酸转运蛋白作为作用靶点，而在肠肝循环中，还存在着大量尚未深入研究并纳入临床作用的治疗靶点。如OSTα/β、NTCP等在肠肝循环中具有重要作用的转运蛋白。未来的研究或可以针对这些靶点进行深入的研究，并在治疗中进行多药的联合。在防止药物产生耐受的同时，或许还能提高治疗的效益。

总的来说，在将来需要针对以上的问题进行深层次的研究，更好的推进奥维昔巴特在PIFC上的临床应用，更大的改善PFIC患者的生活质量及生存时间。

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