APPLE 2022丨孙惠川教授：HBV相关HCC抗病毒治疗策略

引 言

近年来，随着核苷 (酸) 类似物 (NAs) 和干扰素等药物的广泛应用，国内外指南对于慢性乙型肝炎 (乙肝) 抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽。2021年，中国慢性乙肝领域首个原研的口服抗病毒药物--艾米替诺福韦 (TMF) 上市，为广大慢性乙肝患者带来新选择。我们欣喜的发现，中国肝病/感染领域的研究进展、诊疗理念等正在发生日新月异的变化。

为帮助学界和业界同仁及时了解最新、最热的肝病领域学术研究进展和动态，北京医药科学技术发展协会联合肝胆相照平台特别打造全新栏目——“沐语新声”。

2022年8月12日-14日，由樊嘉院士、周俭教授承办的“第十二届亚太原发性肝癌专家会议（APPLE2022）”隆重召开。复旦大学附属中山医院孙惠川教授在会上作“HBV相关HCC抗病毒治疗策略”学术报告。“沐语新声”第九期，我们特将该学术内容进行提炼，供临床医生学习参考。 

HBV相关HCC患者现状

中国HCC流行病学特点：绝大多数患者诊断时已至中晚期

BRIDGE研究[1]是一项纳入全球14个国家/地区42家中心的大型回顾性队列研究，通过回顾2005-2012年的18031例肝细胞癌（HCC）患者的诊治数据，观察、分析真实世界中HCC的疾病分布和诊治现状，研究共包括8683例中国真实世界的肝癌患者。数据显示，中国大陆患者具有显著的特征，包括乙型肝炎病毒（HBV）感染多和BCLC分期晚等。

与NBNC-HCC相比，HBV相关HCC病人的术后生存更差

一项研究[2]共纳入11950例（2000年1月至2005年12月）接受治愈性肝切除手术的HBV相关HCC（n=2194）、HCV-HCC（n=7018）或NBNC-HCC（非HBV、HCV相关性肝细胞癌)（n=2738）患者。比较三组患者的预后因素和肝切除后的结果。结果显示，相较NBNC-HCC，HBV相关HCC肝切除术后的5年总生存率（65% vs 68%，p＜0.05）和5年无复发生存率（RFS）（41% vs 47%，p＜0.01）均更差。

HBV相关HCC治疗方式及抗病毒治疗的意义

研究发现，HCC切除术后5年复发转移率高达70%[3-6]，具有高危因素（肿瘤数目≥3个、直径大于5cm、血管癌栓、低分化、无完整包膜）的患者，术后5年复发率高达82%，超过其他病人。

孙惠川教授指出，术前术后HBV DNA未获完全抑制是HCC术后复发的重要危险因素。临床上，不同抗肿瘤治疗均有可能造成HBV再激活，而HBV再激活与多种肝病终末期事件有关。所以，抗病毒治疗是所有病毒性肝炎相关疾病的根本治疗和第一治疗。即使进展为肝癌，仍应高度重视和管理基础肝病，包括抗病毒治疗、保护肝功能、利胆和防治并发症，以及其他对症支持治疗。

《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版） 》、中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南（2022）》、《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新）》、卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》等多部指南/共识均强调，HBV相关HCC需行抗病毒治疗，以最大限度地长期抑制HBV复制。

HBV相关HCC患者抗病毒治疗策略

HBV相关HCC抗病毒治疗流程

孙惠川教授强调，在HCC手术切除、射频消融、肝移植、经肝动脉化疗栓塞术（TACE）、放射治疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及FOLFOX4方案系统化疗等进行前后，均需要给予抗病毒治疗[7]；合并有HBV感染的肝癌患者，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程[8]。

HBV相关HCC抗病毒治疗策略

国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》[8]强调，抗HBV治疗应优先选用强效、高耐药基因屏障的核苷（酸）类似物。《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）》[9]也指出，对于同时符合HBV抗病毒治疗标准的患者，应给予相应HBV抗病毒治疗，可选择恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）或TMF。

HBV相关HCC患者抗病毒药物选择

中国患者应用ETV，病毒学应答比率不能满足临床需求

一项为期5年的中国真实世界研究（EVOLVE）[10]， 共入组3408例CHB患者，其中1807例接受ETV治疗，48周未达到病毒学应答（HBV DNA<300 copies/ml）的患者比例达23%，240周未达到病毒学应答的患者比例达27%，可见，中国CHB患者应用ETV，病毒学应答比率并不能满足临床需求。

ETV较替诺福韦（TFV）类抗病毒药物耐药率更高

除应答不佳以外，ETV的耐药问题也需要关注。在初治患者中，目前的研究显示，TFV类药物如TDF、TAF、TMF的耐药率均为0，然而ETV5年的耐药率可达到1.2%，在经治患者中，该比例更高。拉米夫定（LAM）经治的患者应用ETV，5年耐药率高达51%[11-20]。因此，临床上处方ETV，需留心患者的治疗史，并注意随访监测有无耐药的情况，当然最好是从一开始就选择疗效更高、耐药率更低的药物。

HBV相关HCC患者，TDF治疗的DFS及OS明显优于ETV

有研究纳入1695例BCLC分级0或A级HBV相关HCC患者，根治术后分别采用ETV（n=813）或TDF（n=882），经过PSM配对后进行多因素分析。结果表明，TDF组较ETV组有更低的HCC复发率（HR=0.82; 95% CI：0.68~0.98; P=0.03）和病死/肝移植率（HR：0.62; 95% CI：0.44~0.88; P=0.01）。TDF是HBV相关HCC早期（HR=0.79; P=0.03）或晚期（HR=0.68; P=0.03）复发的独立保护因素[21]。

中国首个原研口服抗HBV药物造福国人

2021年6月，中国首个原研口服抗HBV药物TMF获批上市，作为新二代替诺福韦：TMF通过创新的ProTide（磷酰胺酯化前药）技术，实现了TFV向肝细胞的靶向输送，在提高肝细胞内活性代谢物二磷酸替诺福韦（TFV-DP）浓度的同时，大幅降低血浆中TFV的暴露量，从而在高效抑制HBV复制的同时，降低了长期使用的安全性风险，更有利于患者的长期获益[22]。

TMF三期研究是中国CHB患者样本量最大的三期临床研究，研究采用随机、双盲双模拟、阳性药对照的方法，非劣效设计，纳入全国49家中心18~65岁、HBV DNA≥2×104 IU/mL；血清1×ULN<ALT水平≤10×ULN、肌酐清除率（CLCr）≥50 mL/min的CHB患者，患者随机接受TMF（n=666）和TDF治疗（n=336）[23]。

完全病毒学抑制率

完全病毒学抑制率（血清HBV DNA<20IU/mL ）TMF与TDF相当。TMF可快速降低病毒载量，治疗4周时，可降低病毒载量3个log值。

ALT复常率

基于AASLD标准（男性为35 U/L，女性为25 U/L ），TMF组ALT复常率显著优于TDF组。

骨安全性

骨密度较基线下降百分比，TMF组始终低于TDF组。

肾小球滤过率(eGFR)较基线下降幅度

eGFR较基线下降幅度，TMF组小于TDF组。48周时TMF组eGFR较基线上升，TDF组eGFR较基线下降；96周时两组eGFR均较基线下降，TMF组eGFR较基线下降幅度更小，均有统计学差异。

总  结

与NBNC-HCC相比，HBV相关HCC肝纤维化更严重，肝功能和预后较差。HBV相关HCC的治疗中，抗病毒治疗是最基本的病因治疗，对于抗肿瘤治疗在各个维度上均有获益，包括：减少复发和HBV再激活、保护肝功能、逆转肝硬化、提高生存期。

我国自主研发的TMF可快速降低HBV DNA病毒载量，4周即可下降3个log值；在临床疗效方面，完全病毒学抑制率（血清HBV DNA<20IU/mL ）与TDF相当；在安全性方面，TMF相比TDF骨肾安全性更优。

专家简介

孙惠川 教授

复旦大学肝癌研究所副所长

复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任

中国抗癌协会肝癌专委会候任主委，青委会主任委员

中国抗癌协会肿瘤转移委员会副主任委员

中国医师协会肝癌专业委员会常委

中国医师协会肝脏外科学组秘书

上海市肿瘤靶分子学会副主任委员

上海市优秀学术带头人、上海市领军人才

参考文献 

[1]Park JW, et al., Liver Int. 2015 Sep;35(9):2155-66.

[2]Utsunomiya et al. A comparison of the surgical outcomes among patients with HBV-positive, HCV-positive, and non-B non-C hepatocellular carcinoma: a nationwide study of 11,950 patients. Ann Surg. 2015 Mar;261(3):513-20.

[3]NCCN Guidelines Version 5.2020 Hepatobiliary Cancers

[4]Kulik L, et al. Gastroenterology. 2019 Jan;156(2):477-491.e1.

[5]Moran A, et al. J Surg Oncol. 2018 Dec 21.

[6]陈敏山,张耀军.中国实用外科杂志.2019.39(10):1042-44.

[7]中华医学会肝病学分会肝癌学组. HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识(2021年更新版)[J]. 肝脏, 2021, 26(10): 1057-1068.

[8]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 传染病信息, 2022, 35(1):26.

[9]中华医学会肝病学分会肝癌学组. HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）［J］. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(10): 2292-2302.

[10]Jia J, Shang J, Tang H, et al. Long-term outcomes in Chinese patients with chronic hepatitis B receiving nucleoside/nucleotide analogue therapy in real-world clinical practice: 5-year results from the EVOLVE study. Antivir Ther. 2020;25(6):293-304. doi: 10.3851/IMP3372. PMID: 33090970

[11]Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. Continued efficacy and safety through 4 Years of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) Treatment in HBeAg-negative patients with Chronic hepatitis B (study 102): preliminary. AnalysisHepatology, 2010; 52(4):suppl:555A, abstract 476

[12]Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2013;381(9865):468-75

[13]Tsai N, Buti M, Edward Gane E, et al. Six Years of Treatment With Tenofovir DF for Chronic Hepatitis B Virus Infection is Safe and Well Tolerated and Associated With Sustained Virological, Biochemical, and Serological Responses With No Detectable Resistance. Hepatol Int.2013; 7 (Suppl 1):11.abstract:1888

[14]Buti M, Tsai N, Petersen J, et al. Seven-Year Efficacy and Safety of Treatment with Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic Hepatitis B Virus Infection. Dig Dis Sci. 2015 May;60(5):1457-64

[15]Marcellin P, Gane EJ, Flisiak R, et al. Long term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance: 8 year results from two phase 3 trials.Hepatology.2014;60(S1):313A ,Abs.229  

[16]Marcellin P, Wong D, Sievert W, et al. Ten-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B virus infection. Liver Int. 2019 Oct;39(10):1868-1875

[17]Choi J, Kim HJ, Lee J, Cho S, Ko MJ, Lim YS. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B: A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol. 2019;5(1):30-36. 

[18]Henry Lik Yuen Chan, Patrick Marcellin, Calvin Q Pan, et al. No Resistance to Tenofovir Alafenamide Detected through 144 Weeks of Treatment in Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD. HEPATOLOGY.68 (SUPPL 1):Abstract No. 386

[19]Liu Z, Jin Q, Zhang Y, Gong G, et al. Randomised clinical trial: 48 weeks of treatment with tenofovir amibufenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for patients with chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2021 Nov;54(9):1134-1149.

[20]博路定说明书

[21]CHOI J, JO C, LIM YS. Tenofovir versus entecavir on recurrence of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after surgical resection[J]. Hepatology, 2021, 73(2):661-673. DOI: 10.1002/hep.31289.

[22]程能能. 我国首个原研口服抗HBV药物TMF结构优势解读——神奇的甲基化[J]. 肝脏, 2021, 26(12): 1303-1305.

[23]Liu Z, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2021;Nov;54(9):1134-1149.