KRAS：Mirati展示Adgrasib在晚期结直肠癌中单药治疗和联合治疗的最新积极数据

2022年9月7日， Mirati Therapeutics （“ Mirati ”）公布了 KRYSTAL-1 的数据 结果 ，这是一项多队列 1/2 期研究，评估 adagrasib 作为单一疗法以及与西妥昔单抗联用，治疗 KRAS G12C 突变的晚期结直肠癌（ CRC ）患者的安全性、耐受性和有效性。 在这项研究中，有 4 5 名接受 adagrasib 单药治疗（ 600 mg ，每日两次）， 32 名接受 adagrasib （ 600 mg ，每日两次）联合西妥昔单抗治疗，随访时间分别为 20.1 个月和 17.5 个月。
研究显示，接受adagrasib单药治疗的患者中，研究者评估确认的客观缓解率（ORR）为19%（8/43），疾病控制率（DCR）为86%（37/43）。中位缓解持续时间为 4.3 个月（95% CI，2.3-8.3），中位无进展生存期（PFS）为 5.6 个月（95% CI，4.1-8.3）。

接受adagrasib联合西妥昔单抗治疗的患者中，ORR 为 46%（13/28），DCR 为 100%（28/28）。中位DOR 为7.6个月（95% CI 5.7–NE），中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI，5.4–8.1）。
在安全性上，adagrasib作为单一疗法或与西妥昔单抗联合使用时，具有良好的耐受性。大多数观察到的治疗相关不良事件 (TRAE) 为 1-2 级(59%)；未观察到 5 级 TRAE。
CRC 患者在晚期治疗中的预后很差，晚期 CRC 患者的反应率约为 1-2%，中位 PFS 约为 2 个月；其中KRAS G12C突变的 CRC 患者的预后往往更差。基于上述数据，公司将进一步继续开展2期KRYSTAL-1 研究和3 期 KRYSTAL-10 研究，探讨adagasib联合西妥昔单抗在治疗晚期CRC患者在的治疗潜力。

Adgrasib 是一种在研、高选择性和强效的 KRAS G12C口服小分子抑制剂， 经过优化以维持靶点抑制，由于 KRAS G12C 蛋白每 24-48 小时再生一次，这一属性对于治疗 KRAS G12C突变的癌症十分重要。Adagrasib 正在被评估为单一疗法，并与其他抗癌疗法联合用于晚期 KRAS G12C突变实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。2021年6月，再鼎医药预付6500万美元、总价3.38亿美元获adagrasib引入大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）独家权益，目前已向中国国家药监局药品审评中心（CDE）提交的adagrasib临床试验申请。

KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占3-4%，胰腺癌占2%，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。由于KRAS突变体的结构特点、信号通路的复杂性以及KRAS突变型肿瘤的耐药性，KRAS一度被称为“不可成药靶点”。
随着KRAS抑制剂研究不断取得新进展，近年来越来越多的企业开始布局KRAS抑制剂领域，探索新的组合疗法， 下表是有关KRAS近年来的交易情况：
目前全球仅上市一款KRAS抑制剂sotorasib，Adagrasib是sotorasib的最大威胁，与此同时，由于sotorasib的先上市牢牢占据了一部分市场，对adagrasib的竞争仍不可小觑。根据Fierce Pharma预测， 2025年的sotorasib预测市场为13亿美元，而adagrasib在2026年预测市场可达17亿美元。将全球处于临床以上阶段的KRAS药物统计如下：