麻醉药物对内皮糖萼的影响

来源：麻醉科

本文原载于《中华麻醉学杂志》 2021年第6期

内皮糖萼(EG)主要参与血管通透性的调节、凝血、炎症和休克等生理病理过程。创伤、炎症、感染以及医源性干预措施(如液体治疗或大手术)均可引起EG脱落，EG脱落的水平与发病率和死亡率有关，EG脱落导致的血管内皮屏障功能障碍是危重症患者面临的主要临床问题之一[1]。目前对EG的研究多是基于结构和功能的探讨，有关药物尤其是麻醉药物对EG降解影响的研究相对较少，因此综述归纳了近几年有关麻醉药物对EG影响的文献，以了解其作用及机制，旨在为临床医生提供相对合理的用药方案，并发掘潜在的EG保护药物和保护靶点，减少围术期并发症，改善患者尤其是危重症患者的预后。

一、EG概述

EG是一层薄的糖蛋白，主要由硫酸乙酰肝素(Heparin sulfate，HS)、透明质酸(andhyaluronan，HA)以及其他相关膜蛋白组成，覆盖在血管腔内皮细胞(EC)表面，使血管内皮层(ESL)带负电荷[2,3]。ESL的负电荷来自EG中高度硫酸化的HS、HA以及其他EG成分的羧基[1]，这对维持血管系统的稳态至关重要。EG层的完整性与各种重要的生物学功能有关，如对血管通透性、凝血功能、血管张力、细胞粘附和迁移等的调节[3]。EG通过排斥红细胞(同性相斥)和抑制EC粘附分子(如整联蛋白和免疫球蛋白超家族成员)与循环中的血小板(PLT)和白细胞的相互作用来维持血管内皮功能稳定[4,5]。缺血再灌注(I/R)、缺氧/复氧、炎症以及EG脱落酶如乙酰肝素酶(HPSE)和金属基质蛋白酶(MMP)等均可导致EG的脱落[6,7,8]。

二、麻醉药物对EG的影响

1．吸入麻醉药对EG的影响

目前有关吸入麻醉药对EG影响的研究多为七氟烷对EG的影响，而异氟烷和恩氟烷对EG的影响尚未见报道。研究表明，七氟烷麻醉可在I/R损伤后保留呼吸复合物Ⅰ的活性[9]，而采用丙泊酚麻醉的动物呼吸复合物总酶活性则显著降低，从而干扰线粒体中ATP的生成，由于内皮ATP含量降低可以抑制EG表达[10]，因此七氟烷麻醉在一定程度上具有保护EG的作用。挥发性麻醉剂本身可在高浓度下抑制线粒体呼吸道复合物Ⅰ[11]，已有研究表明，七氟烷可呈剂量依赖性地抑制线粒体呼吸[12]。因此七氟烷对EG的影响可能随着浓度增加出现双重作用，高浓度的七氟烷可能导致EG脱落，有待进一步研究。

孙佳凤等[13]研究表明，七氟烷较丙泊酚对腹部手术患者EG更具保护作用，有利于减轻血管内皮损伤，但在另一项单肺通气肺切除术研究中，七氟烷相较于丙泊酚并没有显示出更具有保护EG的作用[14]。造成两者结果差异的原因可能是由于手术类型及麻醉药物暴露持续时间不同，腹部手术相较于肺切除术可能对EG降解影响更大；前者观察了患者术后24 h的EG脱落情况，而后者只观察了手术结束时(缝皮后)EG的脱落情况，以上因素可能导致单肺通气肺切除术中七氟烷和丙泊酚对EG的保护作用不明显，导致两者对EG影响无明显差异。因此有必要研究不同手术类型及麻醉药物暴露持续时间对EG的影响，明确影响EG脱落的因素。

2．静脉麻醉药对EG的影响

临床常用的静脉麻醉药物主要有丙泊酚、依托咪酯、氯胺酮等，目前有关静脉麻醉药对EG的影响研究相对较少，仅有丙泊酚对EG影响的相关研究。丙泊酚因其诱导快、苏醒迅速，无蓄积的优点，是临床麻醉中最常用的静脉麻醉药。丙泊酚具有酚羟基，结构类似内源性抗氧化维生素E，因而具有抗氧化作用，可减少氧自由基的产生，同时丙泊酚也有很好的抗炎作用，丙泊酚可通过抑制炎症反应和减轻氧化应激反应改善I/R损伤[15,16,17]。I/R可诱导氧化应激和炎症反应，导致EG脱落。因此丙泊酚可能通过抑制氧化应激反应达到保护EG的作用。研究表明，过量的丙泊酚会导致EG脱落，随着丙泊酚浓度和暴露持续时间增加，丙泊酚相继出现细胞保护和细胞毒性双重作用[10,18]。因此丙泊酚对EG的影响可能与丙泊酚的浓度和暴露持续时间有关，过量的丙泊酚导致EG脱落，而治疗浓度的丙泊酚可能对EG具有保护作用。

3．局部麻醉药对EG的影响

利多卡因是一种具有麻醉和抗心律失常特性的阳离子和亲脂性分子，通过与脂质膜相互作用发挥效能，是临床常用的局部麻醉药[19]。静脉注射利多卡因可作用于血管EC，自身解离成带正电荷的季胺和不带电荷的碱，带电部分作用于脂质头基，不带电荷分子则增加膜中间的静电势[20,21,22]。ESL表面的负电荷源自EG中各组成成分高度硫酸化的羧基[1]，是屏障防御系统的重要元素，血管内皮屏障带负电荷的EG可以保护由于血管闭塞引起的局部缺血[23]。EG的筛网状结构和载负电荷赋予EG半透膜特性[2]，EG所带负电荷引起的静电力会影响EG中分子的排列[24]，而EG的排列紊乱会干扰其功能。利多卡因作为一种细胞表面电荷调节剂，可以使得脑EC的Zeta电位(即EG所带负电荷)变得更正(静止条件下的流动电势与剪切平面的表面电势之比，称为Zeta电势)[25]。

尽管上述研究表明，利多卡因可以改变EG所带的负电荷电位，却未提及利多卡因是否会干扰EG中分子的排列进而影响EG功能，有待进一步研究。但在近期1项有关肺移植术的动物实验中，肺移植术导致的IRI可以破坏肺EG的完整性，而采用1.5 mg·kg-1·h-1利多卡因持续输注可下调HPSE和MMP-9等EG脱落酶的表达，保护肺EG免受降解[26]。表明利多卡因对EG具有一定的保护作用，但目前有关利多卡因对EG的影响大多为基础研究，因此其对EG的保护作用有待在临床试验中得到进一步证实。

4．麻醉辅助用药对EG的影响

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，广泛用于危重患者围术期麻醉辅助镇痛、镇静和抗焦虑[27]。基础研究表明，于术前30 min腹腔注射右美托咪定40 μg/kg相较于注入等量的生理盐水，术后右美托咪定组小鼠脑细胞内HPSE水平明显低于生理盐水组，提示右美托咪定能很好的保护EG免受I/R损伤[28]。在另1项基础研究中，也得到类似的结论，Kobayashi等[29]采用透射电子显微镜技术观察到在中暑小鼠模型中，右美托咪定组小鼠EG厚度明显厚于生理盐水组，且右美托咪定组syndecan-1(EG脱落成分)的血清水平明显低于生理盐水组，表明右美托咪定能抑制由于中暑引起的EG脱落。右美托咪定保护EG的作用，在临床试验中也得到了进一步证实，有研究表明，持续输注右美托咪定可显著降低行全膝髋关节置换术患者术后syndecan-1、HS和HA血清水平[30]，表明右美托咪定对EG具有良好的保护作用。基于右美托咪定对EG的保护作用，在临床麻醉管理中合理地应用右美托咪定，更能维持微循环稳定，改善患者预后。

三、麻醉药物对EG影响的机制

EG降解是IRI中结构破坏的最早形式，是I/R相关内皮功能障碍的基石[31]。I/R可诱导白细胞、EC和巨噬细胞等产生活性氧(ROS)、活性氮(RNS)和炎症因子并刺激EC、PLT和肥大细胞等释放EG脱落酶以及诱导炎症细胞的迁移和黏附，导致EG降解[31,32]。而麻醉药物则主要是通过抑制炎症反应和氧化应激反应预防EG脱落，从而改善I/R损伤。

1．抑制炎症反应

七氟烷、丙泊酚、利多卡因和右美托咪定均有很好的抗炎作用，可通过抑制炎症因子释放以及炎症细胞迁移，减轻由于炎症反应导致的EG脱落。

1.1　抑制炎症因子释放

七氟烷与丙泊酚均能降低血清炎症因子如IL-1和TNF-α水平，减轻炎症反应对EG的降解，但两者的机制不完全相同。七氟烷通过抑制TNF-α释放，减少由TNF-α诱导的溶酶体排空现象，抑制溶酶体中CtsB释放，预防EG脱落[33]。此外，七氟烷为亲脂性麻醉药，可以稳定溶酶体膜，抑制溶酶体释放CtsB，直接减少CtsB对EG的降解作用[34]。而丙泊酚则可能是通过抑制IL-1和TNF-α信号通路，抑制MMP活性，预防EG降解[16,17,35,36]。最近研究表明，丙泊酚抑制TNF-α的释放可能与下调Toll样受体4(TLR4)/NF-κB信号通路活性有关[37,38]，有待进一步证实。七氟烷与丙泊酚通过降低血清炎症因子IL-1和TNF-α等水平，并下调CtsB和MMP等EG脱落酶的表达，预防EG降解。

1.2　抑制炎症细胞迁移与黏附

IRI导致的EG脱落可引起EC表面黏附分子(如VCAM1、ICAM-1)结合位点的暴露，并释放趋化因子趋化循环中的多核中性粒细胞(PMN)、PLT与活化的血管EC黏附，进一步加剧I/R损伤，导致EG降解[32]。研究表明，七氟烷、利多卡因和右美托咪定可通过下调EC表面黏附分子表达，减少PMN和PLT的迁移率和粘附力来抑制多形核细胞向炎症区域迁移，减少细胞因子血清水平，并降低HPSE和MMP-9等EG脱落酶的表达，保护由于I/R导致的EG降解，改善微循环[26,39,40,41,42]。七氟烷、利多卡因和右美托咪定通过降低炎症细胞的迁移力及黏附力，有效地抑制了I/R损伤的进一步发展，从而减轻I/R所致的EG脱落。

1.3　miRNA谱改变与促血管生成素1/酪氨酸激酶受体2(Ang1/Tie2)系统活性的上调

Rancan等[43]认为利多卡因的抗炎作用，与miRNA(细胞调节因子)谱改变有关，miRNA谱的改变可下调炎症反应。因此miRNA可能是潜在的治疗靶标，通过减轻炎症反应，预防EG脱落，从而预防IRI，改善患者预后。除了抑制中心粒细胞的迁移和黏附，右美托咪定还可通过上调Ang1/Tie2系统活性，抑制巨噬细胞释放促炎细胞因子、MMP和HPSE的释放，从而减少EG成分中HS的脱落[44,45]。有研究者提出右美托咪定的抗炎作用可能和激活α7烟碱乙酰胆碱受体有关，从而改善微循环障碍[29]，具体机制有待进一步研究。利多卡因通过改变miRNA谱以及右美托咪定通过激活Ang1/Tie2系统可下调炎症反应，预防炎症反应导致的EG降解，改善I/R损伤预后。

2．抑制氧化应激反应

I/R导致的EG脱落常同时涉及炎症反应和氧化应激反应，两者具有协同作用，体内大量氧自由基的堆积可引起异常炎症反应。I/R可诱导EC和白细胞产生ROS/RNS导致EG降解。

2.1　抗氧化酶活性的上调与氧自由基水平的下调

七氟烷、丙泊酚、利多卡因以及右美托咪定可以通过上调超氧化物歧化酶等内源性抗氧化酶活性，并抑制I/R后ROS的产生，降低血清丙二醛(脂质过氧化产物)水平，显著提高机体抗氧化能力，预防EG脱落，改善I/R损伤[17,28,46,47]。研究表明，采用利多卡因或右美托咪定输注，可以有效地抑制氧化应激反应，下调HPSE和MMP等EG脱落酶的表达，很好地保护EG免受I/R降解，改善I/R损伤[26,28,48]。

2.2　上调唾液酸转移酶(ST6Gal-1)表达

在氧化应激反应中，采用七氟烷后处理可通过影响小窝蛋白1上调ST6Gal-1(参与调节血管内皮生长因子受体VEGFR-1功能)促进EG再生，七氟烷预处理则不产生该作用，但可以显著抑制EG中syndecan-1的脱落，预防EG降解[49]。因此七氟烷预处理和后处理对EG的作用途径可能不同，有必要明确七氟烷预处理和后处理对EG影响作用及机制通路，可为发掘潜在的EG保护靶点提供理论基础。

3．其他

长时间使用大剂量丙泊酚(>10 μg/ml)会引起弥漫性细胞毒性，降低EG中syndecan-1、syndecan-4和HS的表达，导致全身血管通透性增高[10]。丙泊酚是潜在的线粒体毒素，可浓度依赖性地将线粒体中的氧化磷酸化和能量产生解耦，引起EG表达所需的部分ATP浓度依赖性减少，降低EG表达水平，导致内皮屏障功能障碍[9,10]。因此过量丙泊酚通过抑制线粒体功能可能是丙泊酚导致EG脱落的潜在机制之一。麻醉药物暴露持续时间的增加，会引起弥漫性细胞毒性，导致细胞凋亡，EG脱落，最终导致微循环障碍。因此在临床麻醉围术期管理中，要严格遵守麻醉药物用药规范，避免麻醉药物滥用。

四、结语与展望

EG脱落是ARDS、败血症、急性肾损伤和创伤等多种病理过程的最终途径，因此有关EG保护的研究对预防和治疗危重疾病具有重要意义。麻醉药物可通过抗炎和抗氧化作用保护EG，但随着丙泊酚暴露持续时间及浓度的增加，会导致EG脱落，而其他麻醉药物尚未见报道，有待进一步探索。不同种类的镇痛药及肌松药是否对EG脱落也有影响，尚未有相关研究报道。此外，由于不同种类的麻醉药物对EG的作用机制通路不完全相同，所以有必要更深入了解不同麻醉用药对EG的作用机理，尤其是抗炎及抗氧化的作用机理，为探究术中麻醉潜在的EG保护靶点提供理论依据。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

略