纳武单抗联合同步放化疗及替莫唑胺辅助化疗治疗新诊断GBM的研

简 介

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是成人最常见和最具侵袭性的原发恶性脑肿瘤。新诊断GBM的标准治疗包括手术切除，同步放化疗以及替莫唑胺（TMZ）辅助化疗。FDA近期批准在替莫唑胺辅助化疗的同时应用电场治疗（TT Fields）。除此以外，对于新诊断GBM，尚无其他有效治疗手段，几乎所有的患者在标准治疗后均会复发，因此需要探索新的治疗方法。

O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子状态是胶质母细胞瘤的一个关键预后因素。由启动子甲基化造成的MGMT基因的表观遗传学沉默增加了烷化剂（如TMZ）的敏感性。因此，与MGMT启动子未甲基化的肿瘤患者相比，MGMT启动子甲基化患者应用TMZ时的OS更长。GBM的MGMT启动子甲基化率根据所使用的检测方法有所不同，有研究显示新诊断的胶质母细胞瘤患者中，约有35%的肿瘤存在MGMT启动子甲基化。

纳武单抗（Nivolumab）是一种针对程序性细胞死亡-1（PD-1）受体的全人免疫球蛋白G4单克隆抗体，已被批准用于治疗多种肿瘤。免疫检查点跨膜蛋白程序性死亡-1配体1（PD-L1）经常在原发胶质母细胞瘤中表达，并且PD-L1的高表达与较短的生存时间有关。临床前研究表明，放疗可诱导细胞死亡和肿瘤抗原的释放，从而促进肿瘤特异性免疫反应，这种免疫反应可通过免疫刺激剂（如免疫检查点抑制剂）来放大。

一项随机III期临床研究（CheckMate 143）结果显示，在复发胶质母细胞瘤患者中，应用纳武单抗与贝伐单抗治疗的患者OS是相当的（9.77月vs 10.02月）。然而，在MGMT启动子甲基化且基线时未使用皮质醇的患者中，应用纳武单抗的中位OS有延长趋势（16.95月 vs 10.12月）。在CheckMate 143研究的I期队列中也观察到了纳武单抗的初步疗效。利用同步放化疗及替莫唑胺辅助化疗联合纳武单抗治疗15名MGMT启动子甲基化或不确定的新诊断GBM患者，中位PFS为15.47月，中位OS为33.38月。而16名未甲基化的GBM患者中位OS为6.47个月，中位PFS为16.49月。这些数据支持进一步研究纳武单抗对MGMT启动子甲基化的新诊断GBM患者的疗效。CheckMate 548研究（NCT02667587）分析了同步放化疗及替莫唑胺辅助化疗联合纳武单抗或安慰剂对MGMT启动子甲基化的新诊断GBM患者的疗效和安全性。

研究方法

（1）入组标准

入组患者为新诊断且经组织病理学证实的GBM，除手术外未接受任何抗肿瘤治疗。术后72小时内或14天后行基线MRI检查。手术应至少切除20%的强化病灶，且患者必须从手术治疗中康复。患者年龄应≥18岁，KPS≥70。MGMT甲基化状态与另一项并行的研究CheckMate 498研究同时进行。MGMT启动子未甲基化的患者继续参与CheckMate 498研究。而MGMT启动子甲基化或不确定的患者入组本项研究。在筛选时若患者接受皮质醇缓解GBM相关症状，应减量或停用，随机化时泼尼松剂量每日小于20mg，地塞米松剂量每日小于3mg。应排除复发或继发GBM患者以及存在肿瘤播散的患者。

（2）研究设计

这项研究采用单盲法，或“现场受试者盲法”。研究者、患者和研究机构的工作人员对所实施的治疗不知情。每个机构设置一名非盲的药剂师或指定人员，以方便提供药物和安全监测。患者被1:1随机分配到两个治疗组。研究组患者接受纳武单抗240mg，每2周1次，共8次。随后接受纳武单抗480mg，每4周一次。同时患者接受局部放疗（60Gy，共6周）联合TMZ（75mg/m2 qd），休息4周后接受TMZ 150-200mg/m2 d1-5q4w。对照组患者接受安慰剂治疗，余治疗方案同前。治疗持续至不可耐受的毒性反应或疾病进展。若疑似治疗进展，研究者评估治疗受益且安全，可继续治疗直至MRI确认肿瘤进展。随机分组根据手术切除程度进行，完全切除定义为MRI可见肿瘤全切，部分切除定义为可见肿瘤切除率＜90%，或残余直径＞10mm。本研究的主要终点是所有随机患者的的PFS，以及所有随机患者和没有使用基线皮质激素患者的OS。

（3）疗效评价

肿瘤样本由中心实验室确定甲基化状态，采用甲基化特异性PCR法进行检测。当MGMT与β-actin的比例≥2（甲基化的MGMT/β-actin×1000），且β-actin和MGMT在可评估范围内（β-actin≥10拷贝，MGMT≥10拷贝），则确定肿瘤样本为MGMT甲基化。当MGMT与β-actin的比值小于2时，确定肿瘤样本为MGMT未甲基化。如不符合以上条件，则肿瘤样本为MGMT甲基化无法确定。

在基线、放疗后4周以及随机化2年内每8周评价疗效，后续每12周评价疗效。直至肿瘤进展。RANO标准建议，在放疗后12周内最常出现假性进展，因此只有大部分新发异常强化在放射野外，或经病理学确认才能明确进展。肿瘤样本PD-L1的表达通过免疫组化完成，PD-L1表达水平是指膜染色阳性细胞的百分比，临界值为1%和5%。随机分组不受PD-L1表达影响。不良事件根据CTCAE 4.03进行评价，假性进展根据iRANO标准进行评价。

研究结果

1、患者和治疗

自2016年5月1日至2019年12月9日，共有716名存在甲基化或甲基化不能确定的患者入组，其中709名来自19个国家和118个研究机构的患者接受治疗，355人纳入实验组（NIVO + RT + TMZ），354人纳入对照组（PBO + RT + TMZ）。两组间无基线特征或人口学的明显不平衡（表1，详见原文）。在两组中，分别有4人和7人MGMT启动子甲基化特征为不能确定，分别有1人和2人未能评估MGMT启动子甲基化状态。在可评估PD-L1表达的患者中（每组均为356名患者），肿瘤PD-L1表达＜1%的患者分别为230人（64.6%）和238人（66.9%）。在实验组中有199名患者（55.6%）手术全切肿瘤，对照组中有200名患者（55.9%）达到全切。大多数患者在基线时未使用皮质激素（实验组68.7%，对照组72.9%）。

纳武单抗治疗的中位时间为10.4月，中位使用次数为15次（1-62次）。实验组替莫唑胺中位使用时间为7.3月（0.2-43.5月），对照组为7.4月（＜0.1-46.2月）。研究截止时，实验组和对照组分别有89.6%和87.6%的患者停止治疗，最常见的终止治疗原因为疾病进展（实验组44.9%，对照组62.7%）和药物的毒性（实验组20.8%，对照组5.1%）。

2、疗效

在研究截止时，中心评价的实验组的中位PFS为10.6月（95%CI，8.9-11.8月），而对照组为10.3月（95%CI，9.7-12.5）（图1A）。研究者评价的实验组的中位PFS为14.1月（95%CI，8.9-11.8月），而对照组为15.2月（95%CI，9.7-12.5）（图1B）。实验组的中位OS为28.9月（95%CI，24.4-31.6月），对照组为32.1月（95%CI，29.4-33.8月）（图2A）。基线时未使用皮质激素的患者中位OS分别为31.3月（95%CI，28.6-34.8月）和33.0月（95%CI，31.0-35.1个月）。实验组患者的12月OS率为82.7%（95%CI，78.3%-86.3%），对照组为87.7%（95%CI，83.8%-90.8%）。24月OS率分别为55.9%（95%CI，50.5%-61.0%）和63.3%（95%CI，58.0%-68.2%）。基线时未使用皮质激素的患者12个月OS率分别为85.5%和89.9%，24个月OS率分别为60.9%和67.1%。

图1：实验组和对照组的PFS（A：中心评价；B：研究者评价）

在PD-L1表达≥1%的患者中，实验组的中位PFS为10.6月（95%CI，8.1-12.1月），而对照组为9.7月（95%CI，6.51 1.8月）。在PD-L1表达＜1%的患者中，实验组的中位PFS为11.2月（95%CI，8.5-12.3月），对照组为11.5月（95%CI，9.9-13.2月）。在PD-L1表达≥1%的患者中，实验组的中位OS为29.8月（95% CI，23.3-34.6月），对照组为31.0月（95% CI，26.5-34.5个月）。在PD-L1表达＜1%的患者中，实验组的中位OS为28.7月（95% CI，23.2-32.2月），对照组为32.1月（95% CI，28.9-34.2月）。

图2A：实验组和对照组患者的OS

在PD-L1表达≥5%的患者中，实验组和对照组的中位PFS分别为8.4个月和9.9个月。在PD-L1表达＜5%的患者中，中位PFS分别为11.5和11.3月。实验组PD-L1表达≥5%和＜5%的患者中位OS分别为29.2和28.9月，对照组分别为31.3和31.8月。

3、安全性

实验组中，有92.4%的患者报告治疗相关的不良事件（TRAEs），对照组有83.6的患者报告TRAEs（表2）。实验组最常见的TRAEs为恶心（34.1%），对照组最常见的为疲劳（32.8%）。治疗组的3/4级TRAEs发生率为52.4%，对照组为33.6%。实验组有23.1%的患者出现神经系统TRAEs（3/4级为5.1%），对照组为16.7%（3/4级0.6%）。最常见的神经系统TRAEs为头痛和感觉障碍。实验组任何级别的严重TRAEs的发生率为29.6%，对照组为10.2%（表2），最常见的严重TRAEs为肿瘤闪烁（2.5%/1.4%）、全血细胞减少症（2.3%/0.6%）和血小板减少症（2.0%/1.7%）。实验组出现4例与治疗相关的死亡，包括呼吸衰竭、呼吸困难、全血细胞减少和肺囊虫肺炎各1例。对照组无治疗相关死亡。在实验组中，有22.8%的患者因任何级别的TRAE停止治疗，对照组为9.0%。免疫相关的不良事件详见补充表S2.

表2：治疗相关的不良事件

在实验组患者中，若第一次纳武单抗治疗起PFS≤6个月则需评估是否为假性进展。评估假性进展的条件为PD后随访时长至少3月或疑似假性进展而继续接受治疗。影像学诊断为PD的237名患者中，有65名被认为有假性进展风险，其中40人在PD后随访至少3月，根据iRANO标准，20名患者确认为假性进展，另20人确认为PD，因此总的假性进展率为8.4%。

补充表S2：免疫相关的严重不良事件

讨 论

CheckMate 548是一项随机对照的III期临床研究，该研究未达到其主要终点，即在标准治疗的基础上联合纳武单抗并未改善新诊断MGMT启动子甲基化GBM患者的PFS和OS，且未能改善基线时不使用皮质激素患者的OS。PD-L1的表达（≥1%或≥5%）与较好的PFS或OS无关。既往接受标准治疗的MGMT启动子甲基化GBM患者的中位OS为21.4-26.3月，低于本研究的中位OS，但由于入组标准不同，需进行额外研究以确定本研究中OS的改善是否与手术技术、疗效评价标准、支持治疗及其他方面的改进有关。在实验组中，部分长期生存患者的PD-L1表达水平＞5%，需进一步的研究。

联合纳武单抗治疗导致TRAEs的比例增加，包括严重TRAEs和导致停药的TRAEs，这可能反应了在标准治疗的基础上联合纳武单抗可能增加毒性反应。纳武单抗与危及生命的罕见不良反应相关，而标准治疗（同步放化疗和替莫唑胺化疗）与全血细胞减少和继发感染独立相关。神经系统毒性在治疗组中更加常见，特别是头痛。值得注意的是，实验组和对照组淋巴细胞减少的发生率分别为10.7%和8.5%，淋巴细胞减少可能提示胶质母细胞瘤微环境中的免疫抑制，影响免疫治疗的效果。

本研究是迄今为止对MGMT启动子甲基化（或不确定）GBM患者开展的最大规模的III期临床研究，虽然研究结果未能证明纳武单抗联合标准治疗的有效性，但并不意味着免疫检查点抑制剂对GBM无效。由于胶质母细胞瘤有效的治疗选择很少，免疫治疗在GBM中的作用仍需重点关注。未来应考虑改进免疫检查点抑制剂的使用策略，或将免疫检查点抑制剂与其他药物组合，以进一步验证其疗效。

参考文献：Michael Lim et al. Phase III trial of chemoradiotherapy with temozolomide plus nivolumab or placebo for newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter. Neuro-Oncology 2022.

敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。

编 译：赵 赤

审 校：张俊平

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