【竞品追踪】300万变19亿，国产pre-NDA！闷声发大财的JAK抑制剂了解一下

尽管2021年以来，JAK抑制剂深陷“安全性丑闻”，持续收到美国FDA黑框警告，新增适应症的审查时间遭遇延迟，欧盟EMA也启动安全性审查。不过，这些负面消息并未影响到JAK赛道上的一众高能玩家，2022年，全球市场开始向阳而生……

4月，曾被吉利德低价抛售的JAK抑制剂让“中间商”Sierra Oncology身价倍增，同时辉瑞Abrocitinib在中国上市；6月，美国FDA批准礼来和Incyte开发的口服JAK抑制剂Olumiant上市，首款针对斑秃的系统性疗法由此诞生，同时首款国产JAK抑制剂提交Pre-NDA沟通交流申请；7月，欧盟委员会批准Abbive乌帕替尼成为唯一治疗nr-axSpA的JAK抑制剂；8月，安斯泰来Peficitinib在中国申报上市……

自全球首款JAK抑制剂Ruxolitinib（芦可替尼）面世以来，这个靶点的光环就从未褪去。不过，跳脱“特异性皮炎”、“类风湿关节炎”等白热化赛道，JAK抑制剂还有哪些值得国产药物探索、把握的蓝海领域呢……

JAK抑制剂关键节点

JAK赛道全景

JAK激酶（Janus kinase）家族，得名于罗马神话中的“两面神”Janus，在一众关键生理过程中，起到承上启下的作用。JAK介导的信号通路包含3个关键要素：①细胞表面的细胞因子受体（Cytokine Receptors）;②JAK激酶; ③蛋白质（下游）。

不同的JAK亚型需要被相对应的配体激活，细胞因子是其主要的激活因素。干扰素（IFN）和白介素（IL）等“网红因子”（cytokine）“推着”相应的受体（Receptor），进一步靠近“附着”在受体胞内结构域的JAK蛋白。激活（酪氨酸残基被磷酸化）的JAK蛋白通过与“带有特殊标记”（具有SH2域）的目标蛋白（经典案例为STAT/信号转导和转录激活因子）进行结合，通过JAK-STAT级联反应或者与PI3K/AKT和MAPK/ERK等其他信号通路“交换消息”，将胞外的细胞因子信号传导至细胞核内，影响细胞的增殖、分化、生存和活化。

JAK信号通路与商业转化

市值狂涨的JAK蓝海赛道—骨髓纤维化（MF）

MF赛道概况

试想一下，当一块农田上撒下许多侵入性较强的植物种子，长此以往，农民肯定会颗粒无收。人体骨髓腔也同样可以看作一块沃土，在正常情况下，可以生产人体所需的各类作物（红细胞、粒细胞和血小板等）。当JAK/STAT信号通路过度激活时，撒下劣质种子（骨髓造血干细胞异常克隆），造成骨髓腔被“入侵性物种”—成纤维细胞占领优势，久而久之，作物产量会出现严重下降（造血异常）。

世界卫生组织（WHO）为突出上述疾病的组织学特征（骨髓增殖过多成熟细胞），将这类干细胞克隆性疾病重新命名为骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms，MPNs）。

WHO将MPNs进一步划分为各类疾病亚型，其中真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）属于常见MPN，继发性骨髓纤维化可由ET或PV而来转化。　

骨髓纤维化（MF）是一种比较狡猾的疾病，处于早期阶段的群体中，有至少25%的患者症状并不明显，最常见的临床症状是疲劳。我国MF发病率为0.3-0.6/10万，高发于中老年群体（平均年龄53岁），80%以上处于中/高危阶段。MF作为恶性血液肿瘤，整体的中位生存期（OS）约5.7年，高危患者仅为2~3年。此外，MF患者有向急性白血病转化的风险。

预计未来，随着中国人口老龄化进程的明显加速，MF患者群体规模将进一步扩大。

MF领域医疗痛点

目前异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是目前在作用机制层面，唯一可逆转MF病程的治疗方案，但对于中/高危MF患者，并不理想的身体情况使得这一方案的术后并发症情况和死亡率极高，5年无病生存期约为33%，并未明显提高真实世界的患者生存率。因此，受临床获益、经济等各方面因素的制约，移植的患者适用范围较窄。

全球范围内，JAK1/2抑制剂芦可替尼（Ruxolitinib）、高选择性JAK2抑制剂菲卓替尼（Fedratinib）和JAK2/FLT3抑制剂Pacritinib（帕瑞替尼）相继获批，治疗IPSS评分为中危﹣2和高危PMF和伴有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者。

尽管，现有靶向疗法可以改善MF患者脾肿大和全身症状，但是贫血和血小板减少的发生率较高，因治疗反应不佳或耐药而造成的患者总生存期（OS）无明显改善，部分患者最终病情进展为急性髓性白血病（AML），亟待开发出能够解决上述医疗痛点的新型疗法。

中国机遇

2019年以前，全球范围内针对MF的靶向疗法仅有芦可替尼一款，治疗周期总花费超30亿美元。尽管价格并不亲民，但迫切需要满足的需求缺口让这款产品在2019年时的全球销售额，已逼近30亿美元大，复合年均增长率（CAGR）超20%。而“死而复生”的菲卓替尼携带着韦尼克脑病（WE），这使得它的市场扩张“步伐”有些沉重。 

而国内的JAK靶向药物市场起步较晚（2017年），2019年时，中国MF靶向疗法的市场规模仅为 1.8 亿元人民币。截止目前，中国患者仍旧仅有芦可替尼可用，治疗选择极为有限。根据市场销量和流调数据，（理想状态下）临床可惠及人口的渗透率不足1%，这与同年的美国市场渗透率（＞65%）相差甚远。随着国民健康意识和患者教育的普及水平得到进一步提升，2030 年中国骨髓纤维化（MF）靶向药物的整体市场规模有望突破30亿元。

重点产品介绍

五易其主—Momelotinib（JAK1、JAK2和ACVR1/ALK2抑制剂）

临床研究显示，接近半数的MF患者在确诊时，同时伴有贫血症。此外，目前已批准上市的JAK抑制剂在改善全身症状和脾肿大的同时，已明确具有骨髓抑制作用。这意味着，现有治疗方案可能会导致接受治疗的这部分患者最终也可能出现贫血症状，使其需要进行额外输血或者选择牺牲部分疗效。

事实证明，Sierra暂时赢面比较大。最新公布的关键性III期MOMENTUM临床研究中，尽管在疗效方面，Momelotinib仅是不劣于对照药物，但是在脾脏反应和贫血方面均取得了具有统计学意义和临床意义的明显治疗益处（这比重磅炸弹Jakafi更具优势）。

未来，Momelotinib的加入可以进一步拓展GSK在血液学方面的产品管线，值得让市场期待。

国产种子—Jaktinib/杰克替尼（JAK1、JAK2 和 JAK3抑制剂）

根据2021 EHA公布的最新数据（共计104例患者完成治疗和计划访视），在第24周时，杰克替尼能够显著缩小MF患者的脾脏体积，共计84例患者的疾病相关症状得到改善。值得注意的是，杰克替尼BID 100mg临床疗效优于QD 200mg（p=0.0459），【TSS评分较基线改善≥50%】患者比例分别为57.7%（30/52）和53.8%（28/52）（p = 0.8436）。

三款药物的基线水平无法完全提供横向水平的对比

在改善贫血方面，治疗24周后，有16例患者的血红蛋白升高≥20g/L；输血依赖的患者数量也下降2例（5例→3例）。

目前，盐酸杰克替尼片治疗中、高危骨髓纤维化的III期临床试验（方案编号：ZGJAK016）已经完成预设的期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）判定这项试验达到预设的主要终点，国产JAK抑制剂的后续表现值得期待。

潜在竞品—芦可替尼+BCL-XL/BCL-2抑制剂

Navitoclax是一款在研口服抗凋亡蛋白BCL-XL/BCL-2抑制剂。一项评估芦可替尼联合Navitoclax治疗MF患者（经芦可替尼治疗）临床疗效的II期临床结果显示：27%患者表现出SVR≥35%，30%患者TSS改善≥50%。

此外，2022年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的治疗骨髓纤维化（Myelofibrosis，MF）2期REFINE研究（NCT03222609）的最新队列3数据显示：在先前没有接受过JAK抑制剂的初治（Naive）MF患者中，接受Navitoclax联合重磅产品Ruxolitinib（鲁索替尼）治疗的患者，脾脏体积和其它临床症状均表现出明显改善，这些数据与先前在复发/难治性患者（队列1a）中观察到的数据一致。

目前，两项随机III期临床试验正在评估Navitoclax联合芦可替尼用于MF患者的一线治疗（TRANSFORM-1研究）和二线治疗（TRANSFORM-2研究）的临床疗效。

蓝海赛道—前瞻性评估

MF领域的药物研发难度较高， JAK2是目前唯一经过临床疗效验证的成药靶点，其他被寄予厚望的靶点，或是需要与JAK2联用以及作为后线备选治疗方案，又或是因为安全性而被终止研究（HDAC抑制剂、HSP90抑制剂和PI3K抑制剂等）。

而针对目前处于开发阶段的JAK2抑制剂，显著提升用药疗效、缓解患者造血系统抑制、降低非造血系统不良反应，针对性解决靶向疗法耐药性，仍是目前的无法回避的临床需求。

参考资料

1. Nat Rev Rheumatol. 2017 Apr;13(4):234-243. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease.

2. Lancet. 2021 Aug 28;398(10302):803-816.  Current and future status of JAK inhibitors.

3. 2021版《NCCN指南：骨髓增殖性肿瘤》

4. 2021 EHA，摘要号：S204

5. Skoda, R. C., Duek, A., & Grisouard, J. (2015). Pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Experimental Hematology, 43(8), 599–608.

6. Shreenivas, A., & Mascarenhas, J. (2018). “Emerging drugs for the treatment of Myelofibrosis,” 1–29.

7. 各大药企官网 

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