【盘点】干细胞联合水凝胶：可修复失眠和脑损伤、促进伤口愈合…

撰文：南宫明月

来源：干细胞者说

水凝胶，是一类具有亲水基团，能被水溶胀但不溶于水的具有三维网络结构的聚合物。水凝胶在水中不溶解，有的能够感知外界微小刺激（智能性水凝胶）。研究者们发现：水凝胶除了能够吸湿，还可以用于经皮给药系统（或敷料）、干细胞疗法辅助剂、可溶解创可贴等等。

培养干细胞的水凝胶含有促进干细胞自我更新和分化的生物分子，可以模拟干细胞的天然环境，为其提供富含蛋白和糖的细胞外基质（ECM）。干细胞粘附在细胞外基质上，自行组织成微型器官，比如视网膜、肾或肠。生物材料，给干细胞一个生长微环境！

当干细胞遇到生物材料，很多再生医学的难题都变成了奇迹。

-01- 干细胞+水凝胶，可修复失眠和脑损伤

加拿大多伦多大学研究人员开发出一种水凝胶生物材料，有助于保持细胞活性，也能使它们更好地结合成组织。两项早期试验显示，运用这一材料能在一定程度上逆转失明，并帮助中风动物恢复。相关论文发表在Stem Cell Reports 上。

研究人员正在开发因疾病或外伤性神经损伤的新疗法。研究人员将干细胞装入一种水凝胶后移植到小鼠眼睛和脑中，发现能促进其恢复损坏的功能。水凝胶由两种成分构成——甲基纤维素和透明质酸（前者能形成凝胶并把细胞聚在一起，后者则有助于细胞存活）。

干细胞在再生医学领域很有前景，有望培养替换用的组织和器官。虽然在实验室培养干细胞很容易，但要把它们移植到身体需要的地方，就会有很多问题。身体环境极为复杂，移植的干细胞通常会死，或不能很好融入周围组织。 

水凝胶，当时只是作为一种泡状包裹，在转移和植入干细胞过程中让细胞聚在一起。而现在，水凝胶不仅能把细胞聚在一起，还能直接促进干细胞存活并结合在一起，这让干细胞疗法离现实更近。 

研究人员用干细胞培养了感光受体，将其装入水凝胶注射到失明小鼠的眼睛里。随着越来越多的细胞存活、生长在一起，小鼠在一定程度上恢复了视力。检测显示，瞳孔反应恢复了约15%，眼睛开始能探测到光并有所反应。在另一项研究中，研究人员将干细胞注入近期中风的小鼠脑中。几周后，小鼠的运动协调性开始有所提高。研究人员指出，水凝胶能在眼睛和大脑中促进细胞存活，就可能用于身体其他更多部位的细胞移植。

水凝胶还有一个优点，把细胞送到指定地点后，就会降解并在几周内被身体吸收。

-02-干细胞微球+水凝胶，可促进伤口愈合

伤口愈合是一个涉及多种细胞类型和生物活性因子的复杂过程。然而，伤口的大小、位置和炎症反应都可能影响伤口愈合进程。与生物惰性敷料相比，重组生长因子如PDGF（血小板衍生生长因子）、EGF（表皮生长因子）和bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）的局部递送，可刺激肉芽组织和上皮形成，进而加速伤口愈合。

通过改变纤维蛋白水凝胶的物理特性，增加间充质干细胞（MSCs）球体中VEGF和PGE2的产生和生物活性，从而促进伤口愈合。

-03-干细胞外泌体+水凝胶，可促进软骨关节再生

关节软骨几乎没有先天自愈的再生能力，是目前临床治疗中面临的巨大挑战。干细胞外泌体（SC-Exos）是一种细胞外囊泡，对于代替干细胞治疗软骨再生显示出巨大的潜力。然而，目前尚没有合适的给药方法，能够在软骨缺损部位持久保留外泌体，并让其有效发挥组织修复作用。

图：修复关节软骨全层缺损治疗结果

光诱导亚胺交联水凝胶，呈现出优良的可操作性、生物相容性和软骨整合能力，可作为外泌体支架用作软骨再生的无细胞组织补丁（EHG）。

研究发现：EHG 可以将外泌体保留在内部，并在体外调节软骨细胞和骨髓间充质干细胞。此外，EHG 还可以与自身软骨基质整合，促进细胞沉积在软骨缺损部位，最终促进软骨缺损的修复。

研究人员表示，希望 EHG 组织补丁能提供一种新的无细胞支架材料，用于帮助伤口修复。

-04-干细胞+可注射胶原支架，可用于卵巢功能再生

胶原支架犹如一个供干细胞生长发育的“温床”。干细胞和生长因子具有修复功能，但因其体积小，在丰富血流的作用下，很难作用于受损部位。因此，如何将注入到体内的干细胞固定在需要它们的地方，成为一大难题。

中科院遗传发育所再生医学研究团队负责人戴建武团队研制出一种可以注射的智能型胶原支架材料，以水凝胶形式存在，在与干细胞充分混合后注入患者卵巢内，形成一个供干细胞生长发育的“温床”，以保证其仅限于卵巢内“活动”，解决了这一难题。同时，干细胞附着在胶原支架材料上，通过支架帮助干细胞定植、分化，修复早衰的卵巢，使患者能够重获生育能力。并且，胶原支架在完成“任务”之后，通常持续数月左右就会自然降解，对人体无伤害。

在临床前研究基础上，项目通过国家卫计委备案后，此项研究从2015年7月到2016年7月入组14例POF患者，进行胶原/UC-MSCs或UC-MSCs移植治疗POF患者的单中心随机对照试验（注册号: NCT02644447）。

临床研究结果显示：胶原/UC-MSCs或UC-MSCs卵巢内移植可恢复POF女性的卵巢功能，包括降低FSH水平，提高雌激素浓度，部分改善卵巢内血流，促进卵泡活动。其中2例患者获得自然妊娠。

此外，所有移植的患者无不良反应发生，随访1年后各项生理指标正常。这些结果为干细胞联合医用胶原移植治疗POF打下坚实的基础。

-05-外囊泡+水凝胶，加速糖尿病创面愈合

外囊泡（外泌体就是外囊泡的一种）是天然纳米颗粒，是理想的药物递送载体，可以作为载体递送分子和基因药物，为糖尿病不愈合创面治疗提供新的策略。如果同时结合水凝胶让其缓释使用呢，是不是效果更棒？

解放军总医院付小兵院士、张翠萍研究员，联合湖北省太和医院李海红教授课题组报道了一项研究成果，报道了利用水凝胶和细胞外囊泡作为小分子药物VH298的递送平台，提高了促进难愈合创面愈合和血管再生的效果。这项研究发表在Acta Biomaterialia上。

 动物体内研究示意图

经水凝胶缓释的细胞外囊泡，可增强血管生成能力，加速糖尿病创面愈合。究其机制是通过负载一种血管生成剂VH298实现的，VH298可促进HIF-1α的稳定，并激活HIF-1α介导的信号通路，促进血管生成和加速糖尿病创面愈合。

此外，水凝胶GelMA具有良好的机械和生物性能，可提供持续的缓释效果。

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文末小结

干细胞所处的微环境如此复杂，不但需要非常深入透彻的理解，还得具备打造出一套能够行使恰当功能的立体生态结构的能力，而材料科学专业知识和技能就是其中不可或缺的一个必备条件。

随着干细胞、材料工程学、生物技术、物理化学、电子、3D打印技术、计算机辅助设计等技术研究的不断深入，相信在不远的将来可以实现再生医学的终极目标——即修复或再生各种组织和器官，解决因疾病、衰老、创伤或遗传因素造成的组织器官缺损和功能障碍。

参考文献

[1] Engineering Fibrin Hydrogels to Promote the Wound Healing Potential of Mesenchymal Stem Cell Spheroids

[2] Mesenchymal stromal/stem cell-derived extracellular vesicles promote human cartilage regeneration in vitro.

[3] Integration of Stem Cell-Derived Exosomes with In Situ Hydrogel Glue as a Promising Tissue Patch for Articular Cartilage Regeneration

[4] Transplantation of UC-MSCs on collagen scaffold  activates follicles in dormant ovaries of POF patients with long history of infertility. Sci China Life Sci 61

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