赶超CAR-T，专攻实体瘤软肋！CAR-NK疗法对付胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等卓有成效！

2022年6月1日，美国癌症研究所Samik Upadhaya博士等学者对当前的癌症细胞治疗前景、研发管线及临床试验做了深入分析，其中CAR-T疗法又拔得头筹！

截止到2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。其中，CAR-T细胞疗法独占鳌头，数目最多，相比去年增长24%。基于自然杀伤细胞（NK）疗法的增长幅度也放缓，与去年相比增长55%。其中CAR-NK治疗实体瘤成为当下备受关注的新热点。

CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。

CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。 2020年，CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。  
图为构建CAR-NK细胞免疫疗法的过程   CAR-NK细胞比CAR-T细胞具有多个优势 
 
0 1  与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞保留了通过其天然受体识别和靶向肿瘤细胞的内在能力，从而通过CAR-NK靶向治疗时，肿瘤细胞能够逃脱杀伤的可能性降低。

0 2  CAR-NK细胞在数天至数周内不会发生免疫排斥反应。因此，它们在许多CAR-T临床试验中均未表现出相同的安全问题，例如没有细胞因子释放综合征的困扰。

0 3  NK细胞不需要严格的HLA匹配，并且没有引起移植物抗宿主病的潜力，这却是CAR-T细胞免疫疗法一种重要的风险。

CAR-NK疗法对付胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等卓有成效

越来越多的体外和体内研究验证了CAR-NK 细胞对实体瘤的活性，其中大多数临床前数据可用于胶质母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。这些结果促成了首个用于实体瘤治疗的 CAR-NK 细胞临床试验的启动。

胰腺癌    

因胰腺癌具有丰富的免疫抑制基质，大多数过继性细胞疗法的体内研究报告所取得的效果并不尽人意。在CAR-NK细胞开发中，已经进行了多次尝试来克服胰腺癌的这种敌对特征。

2017年开展了一项I期临床试验，构建了针对MUC1和PD-1的CAR-NK细胞，将CAR-NK细胞输注于8名患有PD-1和MUC1阳性表达的不同癌症类型（包括胰腺癌）的患者中。在接受治疗及随访期间，有7名患者病情稳定；所有患者在接受治疗以及随访期间没有严重的不良事件。之后陆续开展了II期临床试验，进一步的临床研究数据有待输出。CAR-NK另一个有希望的靶点是ROBO-1，目前有三项I/II期临床试验，旨在评估 ROBO-1导向的 CAR-NK细胞疗法在胰腺癌和其他实体瘤中的安全性和有效性，这些结果备受期待。  

“现货型”CAR-NK疗法向“癌王”胰腺癌发起进攻

2022年1月6日，在国际胃肠病领域权威杂志《Gastroenterology》刊登了希望之城国家医学中心和细胞疗法创新公司CytoImmune Therapeutics合作开发的重磅研究，研究结果显示，以前列腺干细胞抗原（PSCA）为靶点的“现成”的CAR-NK疗法能够显著抑制胰腺癌。    
这款被称为CYTO NK-203的治疗方法，是一种现成的同种异体 CAR-NK 细胞疗法，源自脐带血，并具有提高 NK 细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法。    
CYTO NK-203在人类转移性胰腺癌小鼠模型中效果显著，在小鼠体内持续存活超过90天，显著延长其寿命，且未显示出治疗相关毒性，这项临床前研究支持该疗法在今年进入人体临床试验。     研究团队认为这种CAR-NK疗法对胰腺癌治疗充满希望，原因有两个：首先，该疗法基于精准医学方法，靶向胰腺癌患者的特殊靶点——PSCA；这是一种免疫疗法，使用工程化的人类自然杀伤细胞，被改造为专门攻击癌细胞。     此外，由于前列腺干细胞抗原（PSCA）在胃癌、前列腺癌中也同样高表达，因为这款CAR-NK细胞疗法同样对胃癌和前列腺癌的治疗充满希望。        
卵巢癌         
卵巢癌为妇科第二大肿瘤，有70%的卵巢癌患者被诊断时已是晚期。在过去的10年间，我国卵巢癌发病年龄越来越年轻，发病率增长30%，死亡率增加18%。其在妇科恶性肿瘤中5年生存率最低，仅为39%，5年复发率最高，达到70%。尽管卵巢癌肿瘤细胞减灭术及以铂类为基础的术后化疗延长了患者生存期，但约60%患者接受一线化疗方案后会复发。目前除了PARP抑制剂能够满足30%~40%有基因突变的患者外，目前临床上没有更好的药物及疗法来满足临床需求。CAR-NK 细胞疗法可靶向多个卵巢癌细胞表达受体，如表达CD24的卵巢癌细胞系，表达间皮素（MSLN）的卵巢癌细胞系，在临床前研究中，构建卵巢癌异体移植模型以及构建相应的受体导向CAR-NK细胞，发现其抗肿瘤活性更高，效果更好，小鼠存活时间更长。    
物美价廉，NK-CAR-iPSC-NK 细胞有效击退卵巢癌  

2018年6月18日，来自加利福尼亚大学圣地亚哥医学院(UCSD)和明尼苏达大学的研究人员在《Cell Stem Cell》发表了研究报告，他们研究出的一种名为NK-CAR-iPSC-NK细胞，可以说是物美价廉，不仅能有效地击退卵巢癌，同时还不会产生与CAR-T类似的毒副作用。

此次试验中研究人员利用基因改造工程，对体细胞导入外源基因强行把体细胞改造成了多能干细胞（iPSC）有了iPSC就相当于有了生产车间和原料，可以源源不断地批量生产NK细胞，也不用受限于单个患者，可以广泛使用。

但是光有了iPSC-NK细胞不足以打败癌细胞。NK细胞表面也有一个控制开关，一旦打开就会阻止NK细胞攻击其他细胞。癌细胞正是利用这点，一旦NK细胞来攻击它，就会打开开关，大大减弱了NK细胞的活力。

因此，研究人员找到了一种NK92细胞，它先天缺陷，没有这个开关。以它为基础，再装上特异性识别肿瘤的嵌合抗原受体CAR4，（GPS 2.0升级版）进一步加强了识别和杀伤癌细胞的能力。

随后，研究人员准备了一群卵巢癌异种移植的小鼠模型，准备测试CAR -NK细胞和其他版本的NK细胞以及CAR-T细胞的抗肿瘤活性和毒副作用。与其他版本的NK细胞相比，CAR-NK细胞简直是呈现出压倒性的优势。

【肿瘤负荷】  在为期49天的实验期间，注射CAR-NK细胞的四只小鼠体内的肿瘤负荷显著减小。在注射的第7天，第一只小鼠的肿瘤负荷几乎看不见。

图为各组小鼠各时间段肿瘤负荷情况比较

【存活率】其他版本的NK细胞在第80天，甚至第40天的时候就出现了明显的下降。而CAR-NK细胞一直到第100天才消失殆尽。

图为各组小鼠细胞存活时间比较

【抗肿瘤活性】与CAR-T细胞比较，CAR-NK细胞的抗肿瘤活性旗鼓相当。

图为各组小鼠各时间段抗肿瘤活性比较 

国内首个“现货型”CAR-NK临床试验获药监局批准

2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“ 晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液 ”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。据无癌家园获悉，此款产品是国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品。这也标志着我国的免疫细胞药物治疗实体瘤的研究迈入了新的里程碑！                    

此款CAR-NK疗法的研发有利于提高卵巢癌的治疗效果和改善患者生活质量。而且“现货型”的产品可进行标准化批量生产，从而扩大治疗机会，减少治疗成本，临床普及性较高。

乳腺癌      

靶向几种不同抗原的CAR-NK细胞在体外和体内模型中证明了对乳腺癌的疗效。

CAR-NK细胞特异性识别和高效杀伤乳腺癌肿瘤细胞

乳腺癌是女性最常见的癌症。使用CAR修饰的NK92细胞广泛用于乳腺癌免疫治疗，将为广大乳腺癌患者带来希望。大量研究 表明，用抗人表皮生长因子受体2（HER2）-CAR（CD28-CD3ζ）修饰的NK细胞和NK92细胞株均表现出特定的抗肿瘤活性，能够特异性识别且高效杀伤 HER2+的肿瘤细胞。而EGFR-CAR-NK92细胞系配合溶瘤性单纯疱疹病毒1（oHSV-1）将有希望治疗癌细胞已转移至大脑的EGFR阳性乳腺癌。          
胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤           
在所有实体瘤中，CAR-NK细胞治疗在胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤领域获得了最广泛的临床前数据。  

CAR-NK细胞对于胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤疗效颇佳

胶质母细胞瘤由于其高侵袭性和易转移性，是致死性原发性恶性肿瘤之一。神经母细胞瘤是一种神经内分泌肿瘤，是儿童最常见的颅外实体瘤。
NK92细胞已被开发用于体外治疗胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤     
研究表明，利用ErbB2（起源于与禽类骨髓红细胞增多症病毒有关的ERB-B基因）-CAR 或EGFR（表皮生长因子受体）-CAR修饰NK92细胞可治疗胶质母细胞瘤，GD2（二唾液酸神经节苷脂）-CAR-NK92细胞则被用于治疗神经母细胞瘤，均取得较好的疗效。  
其他实体瘤      

创新CAR-NK疗法FT536获FDA批准用于临床试验

2022年1月10日，Fate Therapeutics公司宣布，美国FDA已批准FT536的新药临床研究（IND）申请。 FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的 “即用型”嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法。     FT536表达一种特异性靶向I类主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B（MICA/MICB）α3结构域的新型CAR。    
MICA和MICB属于应激蛋白，在许多实体瘤上高水平表达。癌细胞经常通过MICA/B的α1和α2结构域的蛋白水解脱落来逃逸免疫细胞识别。此前有研究发现，靶向MICA/B的α3结构域的抗体能够特异性地阻止MICA/B脱落，恢复NK细胞介导的免疫力。    
此次FT536获批临床应用，表明MICA和MICB正在成为广泛的实体瘤中令人兴奋的癌症免疫疗法靶标，而FT536也代表了一种靶向这些应激诱导配体的新型治疗策略。关于此款疗法的多中心I期临床试验开展的肿瘤类型包括：晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。    

CAR-NK细胞治疗前景广阔，未来可期！

除了在抗癌方面的较强杀伤力外，大家可能鲜少知道在2020年新冠肺炎最初肆虐的时候，有研究利用CAR-NK细胞疗法开发治疗新冠肺炎，例如国内临床团队利用自行合作研制的、源于脐带血的 NKG2D-ACE2 CAR-NK在防治新冠肺炎上取得了积极的疗效。重庆市公共卫生医疗救治中心曾采用此疗法治疗5例新冠肺炎患者（危重型2例，普通型3例），已全部治愈出院。在治疗过程中，原有的发热、肺炎等临床症状能更快地缓解，同时继发感染也能得到较好的控制。 CAR-NK细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，但仍面临着一些挑战。这些挑战包括细胞增殖的改善，使细胞毒性的激活更有效，以及最终找到NK细胞的最佳重建方法。相信解决好这些问题，基于NK细胞优秀的抗肿瘤血统，极有可能在CAR修饰的武装下为肿瘤治疗带来新的突破。 鉴于CAR-T的成功、CAR-NK的快速发展，将CAR工程技术沿袭用于其他类型免疫细胞的工程化改造引起了研究者们极大的兴趣。  

根据这种基因工程技术，CAR-NKT、CAR-巨噬细胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等异军突起，在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。

总之，小编坚信，在未来将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待！

无癌家园提醒患者

国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的三款CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。

打赏