腹痛发现肠癌晚期，多学科多线治疗实现长生存！中山市中医院MDT团队优秀病例

这是一位较年轻的中年女性患者，因腹痛就诊发现晚期结肠腺癌合并肠梗阻并多发转移，根据CSCO指南，原发灶存在梗阻的患者Ⅰ级推荐局部解除梗阻继而全身系统治疗，该患者经过原发灶切除和多线治疗，目前总生存期达到35月+。

本期肿瘤医学论坛邀请多位专家一同讨论并点评此病例的治疗全程，供医学专业人士参考。

患者基本情况

性别：女

年龄：46岁

主诊医院：中山市中医院

入院时间：2019.9.9

临床诊断：直乙交界处腺癌术后肺、肝多发转移

分期分型：pT3N1M1b IVB期  RAS/BRAF野生型  MSS/pMMR

主诉：腹痛3天

既往史、个人史、婚育史、家族史：无特殊

临床表现：下腹部胀痛，少许头晕头痛，大便3天未排，小便正常

体格检查 

腹部膨隆，下腹有压痛，无反跳痛，麦氏点压痛阴性，无腹部包块。肝未触及，肝浊音界存在。莫菲氏征阴性。脾未触及。ECOG PS评分1分，KPS 80分。身高 153.5cm、体重 49.3kg、BSA 1.47m2 。

2019.9.9一般检查 

检查结果：血分析、生化、肝肾功能正常。

2019.9.9检验报告 

肿瘤标志物1：CA-199     指标值：63.30 U/ml

肿瘤标志物2：CEA          指标值：38.99ng/ml

肿瘤标志物3：APF          指标值：正常

2019.9.4肠镜及病理报告

肠镜：乙状结肠腺癌。

病理：乙状结肠中分化腺癌。

2019.9.10腹部、胸部增强CT 

1、考虑直乙交界肠癌合并梗阻，并周围淋巴结转移。

2、左侧附件区占位，建议结合MRI检查。

3、脂肪肝。

4、双肺多发结节灶，考虑转移瘤可能。

2019.9.20第一次手术 

据肠镜及CT结果，患者肠癌诊断明确，因合并肠梗阻，在全麻下行腹腔镜下直乙交界癌切除术。

术后病理报告 

送检标本：乙状结肠及直肠。

镜下所见：大肠溃疡型，中分化腺癌，侵透肌层到达周围脂肪组织（PT3），未侵透浆膜层，血管和神经未见癌侵犯，环周切缘未见癌细胞，肠周淋巴结可见癌转移（1/12）。（吻合口近端、吻合口远端）：未见肿瘤细胞。

病理诊断：符合中分化腺癌。CDX-2(+)、Villin（+）、Ki-67（90%）、 MSH6（+）、MSH2（+）、MLH1（+）、PMS2（+）。BRAF 15号外显示 V600E突变 阴性。KRAS及NRAS基因未检测到突变（野生型）。

乙状结肠及直肠病理

2019.10.15影像报告

腹部、胸部 增强CT：

1、直-乙状结肠交界处肠癌术后改变，邻近肠壁略增厚，建议随访。

2、考虑肝脏多发转移瘤（新发）。

3、考虑双肺多发转移瘤（较前略进展）。

4、双侧附件区改变，建议超声检查。

胸腹部增强CT

诊断及分期 

诊断：直乙交界处腺癌术后肺、肝多发转移

分期分型：pT3N1M1b IVB期  RAS/BRAF野生型  MSS/pMMR

一线治疗方案 

治疗目标：姑息治疗。

治疗过程：根据2019年CSCO结直肠癌诊疗指南，肺/肝转移＞5个。2019-10-18、2019-11-7、2019-11-22行mFOLFOX6方案+西妥昔单抗化疗3程，疗效评价PR。2019-12-14、2020-1-8、2020-2-8继续行mFOLFOX6方案+西妥昔单抗化疗第4、5、6程。

6程治疗后腹部CT 

治疗前后对比（肝转移瘤）

治疗前

治疗后

疗效评估：一线mFOLFOX6方案+西妥昔单抗6程后肝脏多发转移瘤影像学基本消失。

6程治疗后胸部CT

治疗前后对比（肺转移瘤)

治疗前

治疗后

疗效评估：一线mFOLFOX6方案+西妥昔单抗6程后肺多发转移瘤影像学明显缩小。

检验报告

肿瘤标志物：  治疗前后对比

二线治疗方案

患者6程化疗后出现下肢麻木不适，伴疼痛，精细敏感度下降，奥沙利铂累积剂量＞500mg/m2，考虑患者神经毒性到达3级，停用奥沙利铂。建议暂不降低化疗强度，于2020-03-01、2020-3-17、2020-4-3、2020-4-18、2020-5-4、2020-5-22行FOLFIRI方案+西妥昔单抗二线化疗6程。

2020.2.25 检验报告 

肿瘤标志物：CA199        指标值：36.58U/ml

诊断意见：较前增高

2021.4.19胸部 增强CT 

1、肠癌术后化疗后复查，术区未见明显复发征象；

2、双肺多发转移瘤，较前增多、增大；

3、脂肪肝较前略加重；

4、余胸腹部大致同前。

2020.5.25胸部、腹部复查CT 

1、原双肺多发结节，现病灶形态及大小变化不大；

2、肝转移瘤未见明确显示。

疗效评估 

二线治疗3程疗效评价PR，6程疗效评价疗效评价SD。

三线治疗方案

具体用药：贝伐珠单抗 400mg d1+卡培他滨片 1.5g po bid d1-14，维持治疗10程，期间多次复查疗效评价SD。2021.4.21起行三线治疗，具体用药：呋喹替尼胶囊 5mg po qd d1-21 q28d。

2021.4.21复查肝功能 

谷丙转氨酶71 U/L，谷草转氨酶50U/L，总胆红素36.8 umol/L。

治疗建议：患者已化疗多程，肿瘤控制稳定，考虑予维持治疗。患者经过一线，二线治疗后，病情进展，可予三线治疗，既往已经使用过伊立替康/奥沙利铂方案化疗，考虑患者肝功能情况，不建议继续静脉化疗，改予呋喹替尼胶囊 5mg po qd d1-21 q28d 治疗。

疗效评估 

三线治疗1程疗效评价SD。第2、3程后疗效评价PD。

2021.8.11胸部增强CT 

肺转移瘤较前增大。

病理报告

诊断结果：HER-2检测（3+）；微卫星不稳定性检测：MSS；PD-L1检测低表达。

关于四线治疗方案的MDT讨论 

议题：西妥昔单抗再引入？免疫治疗？抗HER-2治疗？雷替曲塞？局部治疗？

中山市中医院肿瘤科 张华堂教授：此前对该患者的治疗是按部就班的。虽然患者初始合并肠梗阻，但是按照指南的标准治疗已经用过了，接下来的治疗需要MDT团队综合讨论制定个体化方案。

中山市中医院病理科 周梅教授：患者是中分化腺癌，形态上符合该诊断，有一个淋巴结转移，而且肺上的病灶怀疑是转移，经过治疗有所好转，后期有所增大但还是考虑是转移。微卫星是稳定型的，基因检测KRAS、BRAF也都是野生型的，其他无特殊。

中山市中医院影像科 肖格林教授：影像上一开始发现肝和肺都有多发转移，治疗发现转移灶有反复。虽最终CT可见有些缩小，但是我认为可能还要做核磁，核磁检查能提供更多信息。

中山市中医院放疗科 刘晓东教授：局部治疗方面，放疗目前还没有介入的指征，还是以全身治疗为主或考虑介入治疗。

中山市中医院肿瘤科 孟金成教授：该患者经过一二三线的规范治疗，现在涉及到四线，需要改换药物，因为西妥昔单抗不建议进行跨线治疗，因此不考虑继续使用。在免疫治疗的基础上，对MSS的患者，目前推荐联合瑞格菲尼。

循证治疗思路

2021年ASCO同济大学附属东方医院李进教授呋喹替尼联合信迪利单抗用于转移性结直肠癌三线后治疗IB期研究：

四线治疗方案确定 

患者目前病情进展，属于四线姑息治疗。患者呋喹替尼靶向治疗后，PFS约3.5个月，现患者双肺多发转移病灶较前进展，经MDT讨论，建议患者使用免疫联合TKI治疗。结合药物可及性、医保报销政策和患者经济情况，调整抗肿瘤药物方案为：信迪利单抗注射液 200mg vd d1 q21d + 呋喹替尼胶囊 5mg po qd  d1-14 q21d。

治疗过程：2021-08-16起开始行免疫联合靶向治疗方案综合治疗2程。

2021.10.10胸部增强CT

四线呋喹替尼联合免疫方案2程后：

双肺多发转移瘤，部分较前缩小、数量较前减少。

治疗前

治疗后

检验报告

肿瘤标志物对比

疗效评估

四线呋喹替尼联合免疫方案2程后，疗效评价PR。

后续治疗过程

2022-03-10复查增强CT：肺转移瘤较前略增大，疗效评价：缓慢进展。

呋喹替尼+信迪利单抗四线治疗：PFS 7个月。

根据患者免疫组化提示：HER-2（3+）, 建议联合抗HER-2治疗。

2022-4-11开始呋喹替尼+维迪西妥单抗治疗至今。

2022.5.28 CT报告 

“肠癌肺转移化疗后”复查，对比2022-03-10胸腹盆、2020-11-27颈部及颅脑CT：

1.肠癌术后改变，吻合口壁轻度均匀增厚，建议随访；其周围少许积液基本吸收。

2.右肺下叶一小结节较前稍缩小；余双肺多发结节同前变化不明显。

3.双侧胸腔积液吸收；心包少量积液基本吸收；气管分叉下方小淋巴结较前稍缩小，肝胰间隙轻度增大淋巴结，较前缩小。

4.甲状腺体积较前小，右叶结节大致同前，建议随访。余颈胸腹所见同前。

5.颅脑CT增强未见明确异常。

病例时间轴

治疗思考 

MSI H/pMMR患者在晚期结直肠癌比例仅5%，对于占绝大多数的微卫星稳定型晚期肠癌患者，免疫联合治疗（TKIs、抗血管、化疗、放疗、局部治疗）是潜在有效的临床策略，值得进一步探索。三线进展后呋喹替尼联合维迪西妥单抗治疗仍为可选方案。

专家讨论

Q广东医学院附属湛江肿瘤医院肿瘤内科 李绮云教授：

2019年做了二线治疗，用了FOLFIRI方案+西妥昔单抗治疗，三个疗程后，评价PR。后续再做了三个疗程，影像学上肝内病灶消失，但肺部有退缩的。当时针对肺内的病灶是否可以给予局部的干预，是否进行过MDT讨论？

A中山市中医院肿瘤科 伍家鸣教授：

二线治疗之后，治疗效果较好，肝肺病灶都缩小了，那为什么当时没有做局部治疗？其实局部治疗做射频消融在我们中心已经开展了很长时间，从技术方面这个肺部的转移病灶做射频消融是没问题的。但是首先，该患者没有肺部的症状，体力状态很好，没有咳嗽；其次，虽然因为篇幅原因摆上来的影像学有限，但其实患者肺部的病灶可能多达7~10个甚至10个以上。而射频消融一次至多只能做一两个病灶，获益不确切。所以综合考虑后我们没有做局部处理，以全身治疗为主。

Q广东医学院附属湛江肿瘤医院肿瘤内科 李绮云教授：

三线呋喹替尼治疗PFS是3.5个月，进展以后，在没有太多数据支持的情况下，四线继续用呋喹替尼联合信迪利单抗是怎么考虑的？

A中山市中医院肿瘤科 孟金成教授：

患者用了呋喹替尼，进展以后，我们加了免疫治疗，为什么还要继续用呋喹替尼？首先是由于医保报销问题；另一方面，MSS病人单用免疫治疗有效率几乎为零，所以为了在后线获得更好效果，还是考虑免疫联合抗血管生成等其他药物。三线的治疗可用呋喹替尼、瑞格菲尼和TAS-102等，因为患者既往对呋喹替尼耐受性较好，所以我们使用了呋喹替尼联合免疫。

Q广东医学院附属湛江肿瘤医院肿瘤内科 李绮云教授：

三线进展后，免疫组化检测结果HER-2（3+），按照目前CSCO指南推荐三线可使用抗HER-2治疗的双靶治疗，为何当时不考虑常规的抗HER-2治疗，而是选用了还未正式纳入指南的维迪西妥单抗作为后线治疗？

A中山市中医院肿瘤科 孟金成教授：

根据指南，我们根据HER-2扩增对胃癌乳腺癌常规进行曲妥珠单抗的使用，但肠癌患者携带HER-2扩增的较少见，肠癌能用的抗HER-2方案也还比较少；并且对于抗HER-2药物，目前不推荐单用，一般联合化疗/抗血管药物。考虑到肠癌患者用抗HER-2需要自费，目前国产ADC药物维迪西妥单抗价格也比较高，所以四线也不单用，而是加用了信迪利和呋喹替尼。

专家点评

中山大学肿瘤防治中心微创介入科

顾仰葵教授：

因为此病例无法以NED为目标治疗，所以我完全同意初始设定的姑息治疗目标。双肺、肝多发转移而且远超出寡转移概念，这种患者的局部治疗没有太多发挥空间，主要依靠系统治疗。

我想提一个问题，初始时该病例合并有肠梗阻，从9月9日到手术9月20日期间的10天是否针对肠梗阻做了处理？是通过导管、灌肠还是支架的方法解除了梗阻，为一期吻合创造条件吗？还是说这10天是用来完善检查？这个问题在展示时没有详细交代，亦未提及造瘘，可能是直接做了切除和吻合。这个梗阻是否属于不全梗阻且符合直接做一期吻合的条件？

整个化疗的线术选择从一线、二线到三线、四线，总体比较符合规范。即使在一线治疗六个周期后，因为乐沙定神经毒素超过500mg/m2的毒副作用，换了FOLFIRI西妥昔单抗继续跨线使用。前期的一线治疗，肝脏的效果非常好，但是双肺的病灶没有达到NED。无论是依据NCCN指南、CSCO指南还是ESMO指南，如果无法达到NED，一般是不主张做局部治疗的，也就是不推荐挑几个大的做一些姑息减瘤的局部治疗。但临床也会遇到极个别的情况，偶尔非寡转移过程中的寡进展会对患者长久生存带来威胁，比如双肺多发转移，但肝里面两个病灶也都进展，在维持治疗很稳定的时候，能否对肝脏的寡进展做局部治疗？我想如果进行MDT讨论我们可能会做出局部治疗决策。但是总的来讲，指南不推荐对非寡转移进行无法达到NED的局部治疗。

整个系统治疗到了三线阶段，虽然规范是用呋喹替尼和瑞格菲尼等等，但实际上性价比非常低，有效率大概3%~5%，虽然三线获批数据结果阳性，但在我们的肠癌MDT团队里，性价比方面反响一般，甚至对呋喹替尼的认可度还高于瑞格菲尼。虽然患者是MSS的，但三线我们还是倾向于联合PD-1，基于2018年ASCO会上REGONIVO研究，加上国内李进教授呋喹替尼联合信迪利的小样本数据，可能三线、四线以后也是跨线用呋喹替尼联合PD-1。当然，三线以后选择的空间是相对窄的，所以该病例到四线的时候，基于HER-2的结果，联合了抗HER-2的治疗。

总的来讲，对于此病例一线到四线的治疗，基本上是药尽其用、用尽其药，总体治疗是符合规范的。另外OS已达35个月，这一类以姑息治疗为目标的治疗OS普遍在20~24个月，或者25~26个月，虽然未提及患者的ECOG评分和总体情况，即便后续不再做治疗或继续姑息治疗，但患者还会存活相当长的一段时间。所以总体来讲，这个以姑息治疗为目标的系统治疗方案是较为规范的，也反映了MDT在其中发挥的作用。

指南时间

肿瘤医学论坛

原发灶存在梗阻的患者Ⅰ级推荐局部解除梗阻（结肠支架植入/结肠造口/原发灶切除），继而全身系统治疗。Ⅱ级推荐局部解除梗阻后，全身系统治疗后适当时机切除原发灶。Ⅲ级推荐局部解除梗阻后，继而转移灶以减症为目的的局部治疗。

所有拟接受全身系统治疗的初始不可切除转移性结肠癌患者可根据转移灶是否有潜在R0切除可能分为：潜在可切除组和姑息治疗组。该类患者尤其应在MDT团队指导下进行全程管理和治疗。

——CSCO结直肠癌诊疗指南2022

本文仅供医学专业人士参考

编辑：杜燕旋

实习：刘莹 李倇仪