急性低氧性呼吸衰竭的肺和膈肌保护性通气策略：一项生理试验

2022-09-06 20:45

急性低氧性呼吸衰竭的肺和膈肌保护性通气策略：一项生理试验

背景

急性低氧性呼吸衰竭 (AHRF) 期间呼吸努力不足或过度会增加肺和膈肌损伤的风险。我们试图确定是否可以优化呼吸努力以在 AHRF 期间实现肺和膈肌保护 (LDP) 目标（食管压力波动 - 3 至 - 8cmH2O；动态跨肺驱动压 ≤ 15 cmH2O）。

方法

在早期 AHRF 患者中，一旦被动通气不被认为是强制性的，就会开始自主呼吸。系统地滴定吸气压力、镇静、呼气末正压 (PEEP) 和气流速（在接受静脉-静脉体外膜肺氧合 (VV-ECMO) 的患者中）以达到 LDP 目标。此外，对难治性过度呼吸用力的患者部分神经肌肉阻滞 (pNMBA)。

结果

在入组的 30 名患者中，大多数患有严重的 AHRF需要 VV-ECMO。入组时完全没有呼吸努力。在开始自主呼吸后，大多数人表现出高呼吸努力，只有 6/30 达到 LDP 目标。在滴定通气、镇静和气流速后，LDP 目标在 20/30 中实现。使用 VV-ECMO（中位 OR 10, 95% CrI 2, 81）和与改善动态顺应性相关的 PEEP 水平（中位 OR 33, 95% Cr 5, 898）的患者更有可能实现 LDP 目标。对难治性过度努力的患者给予 pNMBA 具有良好的耐受性并有效地实现LDP 目标。

结论

在中度或重度 AHRF 患者中，在深度镇静下通常没有呼吸用力，但当允许自主呼吸时，呼吸用力会变得过度。系统滴定通气和镇静可以优化大多数患者的肺和膈肌保护的呼吸努力。VV-ECMO 可以极大地促进 LDP 策略的实施。

背景

急性低氧性呼吸衰竭 (AHRF) 患者通常需要机械通气。尽管可能挽救生命，但机械通气的并发症（例如呼吸机引起的膈肌功能障碍）会对患者的预后产生不利影响。过度通气支持和重度镇静可抑制呼吸努力并导致膈肌废用性萎缩。恢复呼吸努力可以防止膈肌萎缩和无力并改善结果。然而，患者经常呼吸过度，这可能导致有害的肺压力和劳损（患者自身造成的肺损伤）和负荷引起的膈肌损伤（肌外伤）。为了避免伤害，已经提出肺和膈肌保护（LDP）方法。方法规定机械通气期间呼吸努力和肺扩张压力的假定保护范围。最近的一项试验表明，滴定吸气支持以达到呼吸努力的隔膜保护目标增加已经接受辅助通气数天的患者达到适当努力水平的可能性。然而，早期干预至关重要，因为在早期通气过程中肺和膈肌受伤的风险可能最高。在脱机期之前的 AHRF 期间是否可以实现 LDP 目标仍然未知。先前的研究表明，较高的呼气末正压 (PEEP)、体外 CO2去除和部分神经肌肉阻滞可能有助于控制呼吸努力。我们在早期 AHRF 患者中进行了一项生理试验，以确定是否通过系统滴定吸气压力、镇静、呼气末正压以及在已经接受静脉-静脉体外膜肺氧合 (VV-ECMO) 的患者中实现 LDP 目标气流。干预措施无效的患者中，我们评估是否通过应用辅助性部分神经肌肉阻滞来实现 LDP 目标。

方法

这是一项生理随机交叉临床试验，测试不同干预措施对肺扩张压力（由动态跨肺驱动压，ΔP L,dyn量化）和呼吸努力（由食管压力波动，ΔPes 量化）的影响实现 AHRF 患者的 LDP 目标（试验注册：NCT03612583，大学健康网络研究伦理委员会#18-5644）。该试验最初旨在确定是否可以在 24 小时内实现和维持 LDP 目标。由于试验干预的复杂性和对生理效应的关注，该方法被修改为关注是否可以在试验干预结束时实现 LDP 目标。

研究人群和环境

该试验在多伦多总医院的内外科重症病房 (ICU) 进行，该医院是一家四级学术医院，是严重急性低氧性呼吸衰竭患者的主要省级转诊中心。我们招募了 AHRF 的有创机械通气患者（包括接受静脉-静脉体外膜肺氧合，VV-ECMO 的患者），定义为 PaO2:FiO 2 ≤300mmHg不能归因于入组时或 VV-ECMO 插管前的心源性肺水肿。排除有食管导管插入术禁忌症、急性脑损伤或颅内高压症或预计在24小时内脱离机械通气的患者。通过每日筛查确定符合条件的患者，并在开始有创通气后尽早入组。

测量

气道压力 (Paw)、流量和潮气量(VT) 通过气道开口处呼吸速度描记器 (FluxMed, MBMed, Buenos Aires, Argentina) 测量。放置食管球囊导管（NutriVent，Modena，Italy）以测量ΔPes，ΔP L,dyn。隔膜电活动(Edi) 通过连接到 Servo-U 呼吸机 (Getinge, Solna, Sweden) 的特制食管导管测量。跨肺压 (PL) 是通过从 Paw 中实时减去Pes 来计算的。静态气道驱动压 (ΔPaw) 和跨肺驱动压 (ΔPL)通过在呼吸机上应用瞬时吸气末屏气和瞬时呼气末屏气来测量平台气道压力 (Pplat) 平台食管压力 (Pes)、总PEEP (PEEPtot ) 和呼气末食管压力 (Pes,ee)。ΔPes 计算为呼气末 Pes 和吸气 Pes 最低点之间差异。ΔPL,dyn计算为跨肺压的吸气波动（峰值PL-呼气末PL）。动态肺顺应性 ( CL,dyn ) 计算为：

研究方案

该研究分两个阶段进行（图 1A）。第一阶段的目标是启动自主呼吸。这是通过根据标准化程序（图 1）逐渐减少镇静、呼吸机上设置的呼吸频率和吹扫气体流量（在 VV-ECMO 患者中）来实现的，直到患者不断触发呼吸机。在此阶段，呼吸机模式和设置由负责患者的临床医生按照常规临床实践进行管理。一旦出现自主呼吸努力，呼吸机模式转换为压力支持通气模式，并根据标准临床程序进行调整，以实现呼吸频率 ≤35 次/分钟和 VT≤ 8ml/kg 预计体重，或压力辅助控制模式，吸气压力和时间滴定以达到 ≤ 8ml/kg 预计体重，并调整设定速率以维持患者触发呼吸和呼吸频率 ≤ 35。第二阶段的目标是测试是否调节自主呼吸以实现 LDP 目标（ΔPes -3 至 -8 cmH2O 和 Δ P L,dyn ≤15 cmH2O（图 1B）。这些目标的基本原理在附加文件1：研究方案和其他地方中有详细说明。为了比较较高和较低 PEEP 水平对 LDP 目标的影响，患者被随机分配到较低的 PEEP（PEEP 为 8 cmH2O或维持 FiO2 ≤ 90% 和 SpO2 ≥ 90% 所需的最低 PEEP 水平）或更高PEEP（足以将呼气末P L维持在 2-3 cmH2O之间的PEEP）。然后根据预定义的逐步算法（图 2）调整吸气压力和丙泊酚输注速率，以尝试实现 LDP 目标。然后在患者跨越到替代 PEEP 水平后重复该滴定过程。在使用 VV-ECMO 的患者中，然后将气流速增加到不会引起呼吸暂停最大水平，并再次重复滴定过程。最后，在所有先前干预措施（包括用丙泊酚进行最大程度镇静）后呼吸努力仍然过度的患者，使用间歇性推注（0.5-1 mg）顺阿曲库铵部分神经肌肉阻滞。

结果和统计分析

以 95% 的置信区间计算在试验每个步骤结束时达到 LDP 目标患者比例。使用具有非信息性先验的贝叶斯广义混合效应模型来量化每种研究干预对满足 LDP 目标概率影响。对于该模型，我们报告优势比 (OR) 的中位数和 95% 可信区间 (Cr) 以及每次干预 OR > 1 的后验概率。由于发现 VV-ECMO 可显著改变 LDP 滴定效果，因此对于接受或未接受 VV-ECMO 的患者的结果也单独报告。每个研究干预对 ΔPes 和 ΔP L,dyn的影响通过线性混合效应模型量化。由于已知 PEEP 对肺力学具有高度可变的影响，因此还比较两种 PEEP 水平之间达到 LDP 目标的概率，与替代 PEEP 水平相比，该 PEEP 水平是否改善或恶化动态肺顺应性。使用标准化均数差比较达到或未达到 LDP 目标的患者的生理和临床特征。最初计划试验样本量为 40 名患者。由于在 27 个月研究期间招募进展缓慢（部分是由于 COVID-19 大流行的中断），我们研究样本量计算并决定 30 名受试者样本量足以估计其中患者比例在 PEEP 和气流速滴定完成后以可接受的精度实现 LDP 目标（30 名患者置信区间为 ± 16%，40 名患者置信区间为± 12%）。

结果

2019 年 1 月至 2021 年 3 月期间，对 134 名患者资格评估；35 人同意并入组。其中，1 名患者在自行拔管后被排除，2 名患者在开始方案前被转回转诊医院，2 名患者在开始 LDP 滴定程序之前死亡（图 3）。30 名患者接受了 LDP 滴定程序，并被纳入最终分析。临床和生理特征见表1。第一阶段——开始自主呼吸,入组时，0/30 名患者 (0%, 95% CI 0, 11%) 达到 LDP 目标。在所有情况下，这是由于呼吸努力不足或不足（图 2）。入组时中位数 (IQR) 静态驱动压为 16 cmH2O（12、18cmH2O）。

第一阶段——开始自主呼吸

入组时，0/30 名患者 (0%, 95% CI 0, 11%) 达到了 LDP 目标。在所有情况下，这是由于呼吸努力不足或不足（图 2）。入组时的中位数 (IQR) 静态驱动压为 16 cmH2O（12、18 cmH2O）。减少镇静后，在呼吸机上设置呼吸频率，并气流速以启动患者自主呼吸（以及在应用 LDP 滴定算法之前），大多数患者表现出过高的 ΔPes 和 ΔPL,dyn（图 2）和少数 (6/30, 20%, 95% CI 10, 37%) 达到 LDP 目标。从入组到实现自主呼吸的中位时间为 1 天（IQR 1、4 天）。

第 2 阶段——优化自主呼吸：滴定通气和镇静

图 2及表1报告LDP 滴定前后呼吸力学、气体交换、ΔPes 和 ΔPL, dyn 。基于算法的通气和镇静变化在附加文件1：LDP 滴定过程期间通气和镇静的变化和图4 中进行了描述。大多数患者（27/30）采用压力支持通气模式进行通气。其余 3 名患者在辅助控制压力控制模式下通气。总体而言，18/30 的患者在完成滴定程序后在较高和较低的 PEEP 水平上均达到 LDP 目标（与第 1 阶段结束时相比：中位 OR 37, 95% Cr 4, 992）。6/14 名未接受 VV-ECMO 的患者实现了 LDP 目标（与 1 期结束相比：中位 OR 12，95% Cr 1，545）和 12/16 名接受 VV-ECMO 的患者（与阶段 1：中值 OR 33, 95% Cr 3, 1635) (图 2 )。在第 1 阶段结束时呼吸用力过大（ΔPes < -8 cmH2O）的患者中，LDP 滴定程序减弱了 ΔPes（平均差 3 cmH2O，95% CrI -1，7 cmH2O) 和 ΔP L,dyn（平均差 -4 cmH2O, 95% CrI -7, 1 cmH2O) (图 2 )。在两个 PEEP 水平上完成 LDP 滴定程序后达到或未达到 LDP 目标的患者的生理和临床特征显示在表 2 中。较高的芬太尼输注率与成功实现 LDP 目标相关（图4）。在指定更宽松 LDP 目标（ΔPes -3 至 -12 cmH2O，ΔP L,dyn ≤20 cmH2O）的敏感性分析中，22/30 名患者在 LDP 滴定后在两个 PEEP 水平上均达到 LDP 目标（73%、95% CI 56、86%），包括 9/14 名未接受 VV-ECMO 的患者（64%、95% CI 46、79%）和 13/16 名接受 VV-ECMO 的患者（81%、95% CI 64, 91%)。LDP 滴定过程通常具有良好的耐受性。在任何时间点，最常见与干预相关的不良事件是 5 名 (16%) 患者的呼吸性酸中毒。由于应用较低PEEP（ΔPes < -25 cmH2O 和呼吸窘迫迹象）后呼吸功显著增加，1 名患者无法完成该方案。两名 (6%) 患者出现一过性低血压，由于增加镇静作用，需要增加血管加压药的剂量。没有观察到严重患者-呼吸机不同步。

第 2 阶段——优化自主呼吸：PEEP滴定的具体效果

较高 PEEP 台阶的中位 (IQR) PEEP 为 14 cmH2O（13, 16 cmH2O）；在较低的 PEEP 步骤中，它是 8 cmH2O(8, 8 cmH2O)。平均而言，较高的 PEEP 对 ∆Pes（平均差 -1 cmH2O，95% Cr -3，1 cmH2O）或 ∆P L,dyn（平均差 -1 cmH2O， 95% Cr -3, 2 cmH2O) (图 3 A)。在较高和较低的 PEEP 水平下，达到 LDP 目标的概率相似（47% 对 40%，中位 OR 1.5，95% Cr 0.5, 5）（图 3 B）。然而，根据 PEEP 对动态肺顺应性的影响，PEEP 对 ΔPes，ΔP L,dyn的影响变化很大（图 3 C）。参与者更有可能达到与更高动态肺顺应性相关的 PEEP 水平目标（50% 对 10%，中位 OR 33, 95% CI 5, 898）（图 3D）。PEEP 水平导致更高的动态肺顺应性减弱 ΔPes（平均差 3 cmH2O，95% Cr1，4 cmH2O）和 ΔP L,dyn（平均差 -3 cmH2O，95% CrI -5, -1 cmH2O)。修改 PEEP不影响 Edi（图 5）。

第 2 阶段——优化自主呼吸：体外 CO2去除的具体效果

在第 1 阶段将 VV-ECMO 患者的气流速最小化后，中位 (IQR) 气流速为 5 (4, 5) L/min。在两个 PEEP 水平下执行 LDP 滴定程序后，气流速增加到中值 (IQR) 8 (7, 10) L/min。增加气流速量会减弱 ΔPes（平均差 5 cmH2O, 95% CrI 3, 7 cmH2O）和 ΔP L,dyn（平均差 -3 cmH2O, 95% CrI -5, 0 cmH2O) (图 4 )。与未使用 VV-ECMO 的患者相比，使用 VV-ECMO 的患者更有可能达到 LDP 目标（88% 对 43%，中位 OR 10, 95% CrI 2, 81）（图2），尽管更严重呼吸力学和气体交换障碍（表 2)。

第 2 阶段——优化自主呼吸：部分神经肌肉阻滞的具体效果

在 LDP 滴定程序阶段未能达到LDP 目标10 名患者中，6 名(2 名接受 VV- ECMO，4 名未接受 VV-ECMO）接受顺式阿曲库铵的部分神经肌肉阻滞（中位数 (IQR) 剂量 2.5 mg（2- 4mg）。此阶段的中位数（最小-最大）SAS 为 1 (1-1)。部分神经肌肉阻滞减弱 ΔPes（平均差 6 cmH2O、95% CrI 3、10 cmH2O）和 ΔP L,dyn（平均差 -9 cmH2O、95% CrI -15、-4cmH2O)。所 6 名患者均达到 LDP 目标（图 2）。未观察到呼吸性酸中毒、心肺不稳、高血压、心动过速或窘迫。

干预的总体结果

完成完整方案后，26/30 名患者实现了 LDP 目标，其中 10/14 名未使用 VV-ECMO 的患者和 16/16 名使用 VV-ECMO 的患者。在其余 4 名未达到 LDP 目标的患者中，临床团队拒绝了给予部分神经肌肉阻滞剂的许可。

讨论

在这项针对中度至重度急性低氧性呼吸衰竭患者的生理试验中，通过系统滴定通气和镇静、调整 PEEP、增加吹扫气体流量（在 VV-ECMO 患者中）和（如果需要），安全有效地实现LDP目标给予部分神经肌肉阻滞剂。PEEP 对呼吸努力的影响因患者而异，这表明 PEEP 对这些患者的呼吸努力具有重要但不可预测的影响，并且为了优化呼吸努力，PEEP 水平必须个体化。我们研究结果表明，中度或重度 AHRF 患者的呼吸努力通常可能不足或过度，使他们处于肺或膈肌损伤的高风险中。入组时，所有患者均处于被动通气和呼吸暂停状态，表明存在膈肌废用性萎缩的风险。当最初减少镇静和通气以恢复呼吸驱动并开始自主呼吸时，几乎所有患者都表现出过度的呼吸努力和肺扩张压力，这表明患者自身造成的肺损伤或负荷引起的膈肌损伤的潜在风险。患者呼吸驱动和努力的“脆弱”行为凸显安全自主呼吸的基本挑战：必须优化呼吸努力以避免两个极端。

镇静作用

镇静是 LDP 策略的关键组成部分，因为它可以改善人机同步性、减少呼吸努力并防止肺过度膨胀。但是，如果镇静过度，则会抑制呼吸驱动，增加无效触发的发生率，并导致膈肌废用性萎缩。因为镇静评分与呼吸驱动力和努力程度的相关性很差并且对不同步的存在不敏感，旨在控制呼吸努力的策略必须根据呼吸努力的强度调整镇静剂，而不仅仅是根据传统的镇静量表，密切监测患者-呼吸机的相互作用。需要进一步的研究来建立最佳镇静策略，以维持安全的自主呼吸模式，并评估与深度镇静的其他并发症（如长时间不动和谵妄）的权衡。

PEEP 的作用

理论上，较高的 PEEP 可通过改善呼吸力学、改善摆动和减弱呼吸努力来促进安全的自主呼吸。在该试验中，当 PEEP 的变化（降低或增加）与改善肺力学相关时，呼吸努力和肺扩张压力有效减弱，实现 LDP 目标的可能性增加。我们得出结论，可能需要个性化的 PEEP滴定来优化自主呼吸。

体外气体交换的作用

体外 CO2去除减少了通气需求，因此可以减弱呼吸驱动。在这项试验中，尽管生理紊乱更严重，但接受 VV-ECMO 与实现 LDP 目标的可能性更高。有效地增加气流速并持续降低呼吸努力和肺扩张压力。因此，体外CO2去除可能在促进安全自主呼吸同时减轻增加镇静以控制呼吸努力的需要方面具有重要作用。

部分神经肌肉阻滞的作用

低剂量顺式阿曲库铵的部分神经肌肉阻滞耐受性良好，并且在其他干预难以治疗时有效减弱呼吸努力升高。这种干预只进行了很短的时间，直到实现 LDP 目标，并且在数小时至数天内维持部分神经肌肉阻滞的可行性和安全性仍有待确定。

局限性

这项研究有几个局限性。首先，鉴于 LDP 算法的复杂性和该中心研究人群的高度敏锐度，在其他中心复制结果的可行性尚不确定。在整个手术过程中，一位经验丰富的医生和呼吸治疗师一直在床边陪伴。使用预定义的算法来滴定呼吸机设置和镇静可能有助于其他研究人员对我们的协议进行可重复的评估。其次，LDP 方法的呼吸努力和肺扩张压的最佳范围仍然有些不确定。我们采用了一个国际共识小组提出的价值观，但不太保守的限制可能仍然是安全的，并且可以增加实现 LDP 目标的患者比例，正如敏感性分析中所建议的那样。第三，优先考虑动态与静态肺扩张压力预防 VILI 和 P-SILI 的重要性尚不确定；方案侧重于动态肺扩张压力，这可能反映了不确定的病理生理意义的阻力压力。然而，动态压力可能更准确地反映局部肺膨胀。第四，在更长时间（几天）内实现 LDP 目标的持久性仍然未知。我们目前的目标是描述它们的短期生理影响，但呼吸努力可能会随着时间而变化，最终需要更长时间的监测和干预，以确保患者在较长时间内保持在肺和膈肌保护目标范围内。需要进行临床试验，测试使用系统方法整合通气支持和镇静剂优化呼吸努力以保护肺和膈肌的净临床益处。

结论

AHRF 患者缺乏或过度呼吸。调整通气和镇静的系统方法与部分神经肌肉阻滞相结合，可以在大多数患者中实现肺和膈肌保护的目标。

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