郑素军教授：免疫检查点抑制剂有助于追求乙肝临床治愈？为何又说HBV再激活呢？

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界范围内的一个重大公共卫生问题。世界卫生组织 （WHO） 最新数据显示，2020年我国肝细胞癌（HCC）死亡率高居所有癌症第二位。而我国由乙型肝炎病毒 （HBV） 引起的HCC占比高达83.77%。对于HBsAg阳性的HCC患者而言，尽早启动预防性抗病毒治疗，可降低HBV再激活的风险。近几年的HCC治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICI）是重要的研究进展和治疗药物。免疫检查点抑制剂与HBV复制间关系值得关注。一方面，部分临床研究显示ICI有助于表面抗原的清除，促进实现乙型肝炎临床治愈；另一方面，临床上也观察到在ICI应用过程中，部分HBV相关HCC患者出现了HBV再激活。于是，不少人可能会有这样的困惑：ICI有助于追求乙肝临床治愈？怎么HBV又会再激活呢？

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HBV治愈策略

HBV治愈策略：降低病毒载量，激活宿主免疫。

免疫检查点抑制剂可“挽救”耗竭的HBV-特异性T细胞，可能有望成为乙肝临床治愈的新策略。

ICI与HBV清除  

在正常的生理条件下，免疫检查点抑制剂在维持自我耐受性方向，起着至关重要作用，而在病原体感染时，它们的作用是调节免疫反应的幅度和持续时间。

免疫检查点能够调节免疫反应的幅度和持续时间，对免疫检查点进行负向调节，或可促使机体免疫系统功能恢复，进而增强HBV清除能力。

NAs经治CHB，联用ICI等免疫调节剂，可能有助于HBV临床治愈。

ICI安全性  

ICI对于有关抗HBV感染的研究仍处于早期探索阶段（多在1-2期临床试验阶段），相关副反应发生仍然是研究关注重点之一。目前初步临床研究显示，ICI应用于HBV临床治愈研究相对安全。

总之：ICI的AE多1-2级，相对安全，但长期使用时仍需警惕。

HBV再激活  

机制不明：肿瘤患者应用免疫检查点抑制剂，部分患者出现HBV再激活。

是否进行抗病毒预防治疗是HBV再激活的相关风险因素。

HBV激活机制探讨  

阻断PD-1/PD-L1轴导致肝细胞破坏，肝炎病毒释放到循环中，导致病毒重新激活。

肝癌和/或治疗干预致使免疫功能受损∶手术切除、TACE、放疗等。

破坏免疫平衡？丙肝患者，PD-L1抑制加强了Tregs功能。

HBsAg阳性HBV再激活发生率较低1%-7%。

尽早启动抗病毒  

在免疫治疗时代，HBV再激活是一个非常值得重视的问题。ICI的治疗同样可能会出现HBV再激活的风险。但由于目前ICI用于抗HBV相关HCC治疗时间尚短，治疗过程中HBV再激活风险的临床数据仍有限。综合现有研究报道来看——

多靶点组合是实现乙型肝炎临床治愈的努力方向∶NAs+降低HBsAg+免疫激活（ICls）；

ICI治疗CHB尚需更多临床试验来证明安全、有效，并确定给药方案及疗程。

部分合并HBV感染的肿瘤患者，ICI不足以抵消疾病或治疗所致免疫抑制，存在HBV激活风险，应抗病毒预防；

总之：目前我国CHB患者人数众多，大多数HCC患者又有HBV感染背景，对于那些即将或者计划接受免疫检查点抑制剂治疗的HBV相关HCC患者，尤其对于HBsAg阳性的患者而言，如果尽早启动预防性抗病毒治疗，可以降低HBV再激活的风险。

郑素军 

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师

首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科主任

佑安肝病感染病专科医疗联盟办公室副主任   

北京市科技新星，北京市高层次卫生人才

佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专委会主任委员

中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组委员秘书

中华医学会肝病学分会肝炎学组委员  

 北京医学会肝病委员会委员

北京医学会肝病学分会人工肝与肝衰竭学组委员

中国研究型医院学会肝病专委会肝纤维化学组委员

曾先后独立承担国家科技部十三五重大项目子课题

国家自然科学基金

北京市自然科学基金

首都医学发展专项基金等10余项

发表论文近年共发表论文50余篇；

通讯或第一作者SCI 收录21篇。

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