中国原发性高草酸尿症1型人群基因型和表型特征

Characteristics of the genotype and phenotype in Chinese primary hyperoxaluria type 1 populationsCite this article

Zhao, F., Li, J., Tang, L. et al. Characteristics of the genotype and phenotype in Chinese primary hyperoxaluria type 1 populations. Urolithiasis 49, 17–25 (2021). https://doi.org/10.1007/s00240-020-01201-x

研究的目的是探索中国 PH1 患者基因型和表型之间的关系，并确定推定的突变热点区域。这是一项针对 13 名中国 PH1 患者的回顾性研究。并根据包容性标准检索并纳入所有零星发表的中国PH1人群研究。所有患者均出现多发性尿路结石或肾结石。尿草酸值表现出明显和广泛的变异性，范围从 1.01 到 3.85 mmol/1.73 m 2. 分子诊断表明检测到13种突变类型。携带 c.815_816insGA 或 c.33_34insC 的婴儿型患者 (pt.) 10 和五名患者 (pts. 5, 7, 8, 9, 12) 的预后较差，其中 pt. 5 人在 4 年后进展为 ESRD，并死于慢性肾功能衰竭。基于整合的中国突变数据，两个变体（c.815_816insGA 和 c.33_34insC）被确定为最常见的突变。此外，最初在一名中国患者中发现了 c.1049G>A。结论：在中国 PH1 患者中观察和描述了基因型和表型之间的异质性。c.815_816insGA和c.33_34insC在中国被认为是AGXT突变热点区域，预后较差。并且c.1049G>A未被确定为巴基斯坦人的种族特异性突变。

原发性高草酸尿症 1 型 (PH1, OMIM 259,900) 是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢疾病，由AGXT基因的基因突变引起，该基因编码肝脏特异性过氧化物酶体酶丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶 (AGT, EC 2.6.1.44) [ 1 ]。AGXT的致病突变导致 AGT 酶活性降低或缺失，或从过氧化物酶体错误靶向线粒体 [ 2 ]。AGT 的突出功能是催化乙醛酸的转氨和解毒，乙醛酸在 PH1 群体中转化为草酸 [ 3]。结果，内源性草酸盐在肝脏中过量产生并在尿液中排泄，这归因于肾脏髓质中不溶性草酸钙 (CaOx) 结晶、复发性尿石症、肾钙质沉着症，甚至终末期肾功能不全 (ESRD) [ 1 ] . PH1 患者的单次手术由于干预程度高且对根本原因的疏忽导致疗效不佳[ 4 ]。

据报道，PH1的患病率仅为百万分之1-3，仅占小儿终末期肾病的1-2%[ 5 ]。迄今为止，至少有 190 个AGXT突变位点被记录在案，包括错义和无义突变、缺失和插入 [ 6 ]。全世界最常见的两种正常单倍型是主要和次要等位基因，AGT-Ma 和 AGT-Mi。后者与 AGT-Ma 的不同之处在于以下基因内多态性：c.32C>T (P11L)、c.1020A>G (I340M)、内含子 1 中的 74 bp 重复、内含子 4 中的 VNTR 和三个沉默核苷酸变体 [ 7 ]。然而，最近的研究表明与 AGT-Mi 相关的潜在致病作用 [ 8]。值得注意的是，许多文献在表现、临床病程和预后方面显示了基因型和表型之间的异质性和不规则关联。然而，大多数已发表的研究来自西欧、北非和中东，而亚洲特别是中国的 PH1 的实际流行病学和特征仍不清楚 。因此，本研究的目的是基于 13 名中国 PH1 患者的最大队列，进一步探索基因型和表型之间的关系，并通过招募所有散发性发表中国人群研究。

基线特征和常规检查结果见表1。只有pt。1 名是女孩，其余的是男孩，症状的发作时间从 6 个月到 86 个月不等。入院时，所有患者均出现多发性尿路结石或肾结石，伴有或不伴有尿路感染、肾积水、排尿困难、肾钙质沉着症和 ESRD（图 1）。除尿草酸和血清肌酐水平外，其他实验室结果未显示明显异常。值得注意的是，现有个体的所有升高的尿草酸值都表现出明显和广泛的变异性，范围从 1.01（轻度）到 3.85（重度）mmol/1.73 m 2. pts发生肾功能不全。2, 3, 4, 5, 8 入院，和 pt。12 例（一名 15 岁的青少年）进展为 ESRD 并接受生命支持持续性血液透析；其余的表现出保留的肾功能。铂。13 因失访而被审查。不幸的是，分。5, 7, 8, 9, 10 显示即使接受综合治疗，肾功能也在恶化，其中pt。5 人四年后进展为 ESRD，死于慢性肾功能衰竭，享年 9.6 岁；而其他人则显示出改善或稳定的结果（表2）。值得注意的是，婴儿形式pt。图 10 和携带突变 c.33_34insC 或 c.815_816insGA（点 5、7、8、9、12）的患者整体预后较差（表3）。

图1 

多发性肾结石或尿石症的影像学表现。pt。2 ( a ) 和 11 ( c ) 表现出多发性肾结石，而 pt。10 ( b ) 处于不太严重的状态

图2

野生和突变类型中 c.815_816insGA (p.S275Rfs) 的变异分析。野生型等位基因携带 GAGAGAGA 序列，而突变等位基因携带额外的 GA 二核苷酸（以黑色方框突出显示），产生 GAGAGAGAGA 序列和移码突变

本研究总结并描述了中国 PH1 患者基因型和表型之间存在的异质性；然而，在中国被认为是AGXT突变热点区域的两个常见突变（c.815_816insGA和c.33_34insC）提示预后不良。此外，在整合的中国突变数据中发现的c.1049G>A未被识别为巴基斯坦的种族特异性突变。

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