安斯泰来：公布Fezolinetant在中国大陆治疗绝经相关中重度VMS的长期安全性研究主要结果

2022年9月5日，安斯泰来公布非激素类口服药物fezolinetant治疗绝经相关中重度血管舒缩症状（VMS）的长期安全性和耐受性、在中国大陆女性进行的III期MOONLIGHT 3临床试验的积极结果。该研究的主要终点是不良事件（AE）的发生频率和严重程度，研究显示与既往fezolinetant III期研究结果相一致。

关于MOONLIGHT

MOONLIGHT 3 （NCT04451226）是一项为期52周的单臂III期临床试验，研究了中国大陆150名为缓解绝经相关VMS症状寻求治疗的女性，每天服用一次30毫克fezolinetant的长期安全性和耐受性。详细结果将在不久的将来发表。

此外，MOONLIGHT 1 （NCT04234204）是一项研究fezolinetant治疗亚洲女性绝经相关中重度VMS的有效性和安全性；试验前12周为双盲、安慰剂对照治疗期，随后12周为非对照扩展治疗期，在中国大陆、台湾，韩国的近60个研究中心共招募了302名绝经相关中重度VMS的女性患者。目前尚未公布具体数据。

关于Fezolinetant及其它试验

Fezolinetant是一种正在进行临床开发的口服非激素治疗药物，用于治疗绝经相关中重度VMS。Fezolinetant通过阻断神经激肽B（NKB）与Kisspeptin/神经激肽/强啡肽（KNDy）神经元的结合，调节脑（下丘脑）体温调节中枢的神经元活动，以降低绝经相关中重度VMS的发生频率和严重程度。2022年8月，FDA已接受fezolinetant的新药上市申请 (NDA)，用于治疗与绝经相关的中度至重度VMS。倘若顺利获批，fezolinetant将成为first-in-class的非激素治疗选择，以降低与更年期相关的 VMS 的频率和严重程度。

FDA接受fezolinetant 的NDA，是基于两项关键的 3期临床试验 SKYLIGHT 1和 SKYLIGHT 2，以及 3 期长期安全性研究 SKYLIGHT 4的结果。

SKYLIGHT 1和SKYLIGHT 2是双盲和安慰剂对照研究，在美国、加拿大和欧洲等307个国家和地区开展，评估在中度至重度具有血管舒缩症状的女性患者的疗效。结果显示，两项关键性试验均达到了4个主要的共同终点，与安慰剂组相比，每天接受30mg和45mg剂量的fezolinetant的女性受试者，中度至重度VMS的发生频率和严重程度，从基线到第4周和第12周在统计学上均实现了显著性的降低。在安全性上，共有不超过2％的受试者发生了严重的治疗紧急不良事件（TEAE），最常见的副反应表现是头痛。

SKYLIGHT 4 是一项随机、安慰剂对照、双盲 3 期临床试验，在 1,800 多名女性中进行，用于验证fezolinetant在更年期相关的 VMS中的长期（52 周）安全性。本研究的主要目的是评估fezolinetant对子宫内膜健康的影响以及长期安全性和耐受性。评估子宫内膜健康的主要终点已经实现，最常见的TEAE是头痛和COVID-19，与安慰剂一致。

关于血管舒缩症状

VMS是最常见的更年期相关症状，50%以上40至64岁的女性会受到影响。症状发作可能在最后月经期之前，中位持续时间可达7.4年。然而，三分之一的女性在绝经开始后的十多年中持续经历中度至重度的潮热症状。潮热是对一系列客观症状相关的强烈内部热量的主观感觉，这些症状包括大量出汗、皮肤血管舒张以及随后由于快速而过度的散热反应导致的核心体温下降。

对于VMS的治疗，目前主要治疗手段仍是激素替代疗法（HRT）。可单独使用雌激素，也可将雌激素和孕激素联用，目前已有超过10种激素类单药及组合疗法用于该病。虽然短期内使用激素有效且总体安全，但长期使用与静脉血栓栓塞风险增加有关，且在心脑血管疾病和某些恶性肿瘤风险较高的患者中应谨慎使用。另外，一部分接受激素剥夺疗法作为癌症治疗的患者不适合HRT。

替代疗法方面，可选择的药物种类有限。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂等对缓解VMS有一定效果，但只能用于有HRT禁忌症的女性。加巴喷丁对VMS有效，但副作用较多。2013年7月，FDA批准Noven的SSRI药物Brisdelle（帕罗西汀）上市，用于治疗中重度更年期妇女血管舒缩症状。帕罗西汀原为抗抑郁药，它也成为首款经FDA批准治疗更年期妇女VMS的非激素药物。

关于NK3受体拮抗剂

NK3受体拮抗剂作为VMS潜在治疗靶点已引起人们极大的兴趣，但目前尚未有NK3受体拮抗剂上市。有趣的是，这些化合物在分子水平上具有独特的化学结构，没有明显相似性，但很多都已显示出改善潮热症状频率、严重程度和生活质量的疗效。而且与传统HRT相比，这些作用起效迅速，并能持续数周。

在研阶段的NK3受体拮抗剂