“康华e讯”宣传二倍体狂苗科普文章导向性存疑

据笔者统计，“康华e讯”公众号的多篇发文，除了一直强调Vero工艺狂苗的不安全性、二倍体狂苗对儿童的安全、有效性，还存在其他引导性问题值得探讨。

首先整体来说一下，这个账号的总体文章参考文献的质量虽然不算高，但基本上还是偏学术性的，是乍一看走学术路线的狂犬病相关科普的账号。但是，细究起来某些内容又存在或多或少的“隐患”。

问题一：强调Vero工艺疫苗的不安全性及不良反应高

该公众号多篇文章、多次使用Vero疫苗有致瘤风险的安全隐患为理由，强调二倍体狂苗的安全性。甚至有一篇文章还公然造谣“Vero细胞是肿瘤细胞”。文章还以Vero工艺因其动物源性，可能存在杂质蛋白残留，导致接种后不良反应高等问题，强调人源性二倍体的不良反应率更低。

事实是：目前Vero细胞仍是全球主流技术路线

首先，Vero细胞是于1962年从正常的成年非洲绿猴肾细胞获得的转化细胞，不是源自肿瘤细胞，不过也是连续细胞系，理论上可以无限复制。就因为理论上存在无限复制可能，就被文章写成了“肿瘤细胞”。就该公众号营造的整体学术性科普氛围来说，出现这种竞争意味明显的拉踩，很难不让人怀疑其用心。

国际上人用狂犬病疫苗分类

其次，Vero细胞早就被广泛应用于病毒学、细菌学、寄生虫学和毒理学。而就疫苗方面截止目前，Vero细胞已用于生产预防乙型脑炎、肾综合征出血热、狂犬病、脊髓灰质炎、EV71、轮状病毒、流感等多种疫苗的生产。在新冠病毒开始流行不到两个月的时间内，用Vero细胞制备的新冠病毒灭活疫苗就开始了动物实验，并在不到一年的时间内获得有条件上市的批准，这是在任何其他细胞上都不大可能做到的。

国外Vero细胞工艺疫苗

截止目前，Vero细胞系仍是在全球病毒疫苗生产中应用最广泛、最可靠的细胞系，无论是在质量、产量还是安全性方面，都是性价比最高的。因此，Vero细胞仍是全球主流技术路线。

已有大量研究资料表明，低于特定传代数的Vero细胞不具有致瘤性，符合规定生产的合格疫苗，均安全有效。Vero细胞工艺疫苗已经在全世界数以百万计的人中实施接种，没有临床统计数据显示这种致瘤/癌风险存在，也就是Vero细胞工艺疫苗致瘤这种说法目前还仅存在于理论环节。

备注：我国2020年药典更新了人用狂犬病疫苗（Vero细胞）DNA残留标准为≤3ng/剂

而Vero细胞之所以在病毒疫苗生产中应用广泛，是因为它具有众多优点：对多种病毒易感、感染后不产生干扰素9、增殖力强、可实现大规模悬浮培养及生产的病毒抗原具有良好的稳定性等，它也被世界卫生组织推荐为可普遍应用于病毒疫苗生产的首选细胞系（包括Vero和二倍体在内的细胞培养疫苗）。

WHO推荐使用采用细胞和组织胚胎培养技术生产的狂犬病疫苗(Cell Culture and Embryonated Egg-based Rabies Vaccines, CCEEVs)，且每剂次≥2.5IU。------WHO狂犬病立场文件2018年版

至于不良反应问题，对于疫苗而言，真正不良反应风险要看的是质控情况和制作工艺，也就是要看杂质蛋白残留量，以及疫苗中其他杂质情况，比如稳定剂、防腐剂等，并不是光看细胞基质。而动物源性蛋白只是导致不良反应的其中一种因素，只要保障足够低的残留量，不良反应风险可以大大降低。

问题二：宣称儿童接种5针剂二倍体狂苗的优越性

该公众号多次撰文，宣称“儿童暴露人群，应该更提倡暴露后选择安全性更好的狂苗全程5针接种”、“以保证疫苗的保护效力及接种依从性”。

事实是：国内并没有任何针对儿童选择接种狂苗的指导性文件

首先，单纯就5针剂次的全程接种总体情况来看，也没有4针剂次的疫苗依从性高。这是WHO2018年狂犬病疫苗立场文件推荐的，我国的《狂犬病暴露预防处置专家共识》也认同其观点。

狂犬病暴露预防处置专家共识2019版

其次，从安全性角度来说，二倍体狂苗也没特别多数据证明其对于儿童接种更安全，不良反应更少（虽然有相关论文，但是vero工艺狂苗也有相关论文）。而且，就WHO2012年发布的《狂苗不良反应监测》结果显示：细胞疫苗系的狂苗不良反应的发生概率，基本一致，并没有太大差异。反而是因注射方式不同可能产生区别，皮下注射将成为未来狂苗的WHO推荐方式。

同时，因为狂犬病的特殊性质，人用狂犬病疫苗是唯一没有禁忌症的疫苗！成人、儿童、老人等特殊人群，都应该一视同仁，在暴露后尽快及时接种。

问题三：多次强调二倍体狂苗的免疫持续时间可达10年，甚至更长，易产生误导

该公众号一直以各种方式宣称二倍体狂苗“十年后仍有98.3%人群处于抗体阳性水平”、“同时也提供了长期的免疫保护，长达10年之久”。

事实是：任何狂犬病疫苗的绝对保护期只有三个月

首先，不仅仅是二倍体狂苗，几乎所有的细胞培养疫苗免疫后建立的免疫记忆几乎可以维持终身。

狂犬病暴露预防处置专家共识2019版

其次，就该公众号所提供的文献资料来看，抗体10年保持≥5IU的实验组，也没能达到100%（该文献的数据是98.3%），还是存在细微的个体差异。但是狂犬病大概率不存在致死的“个体差异”（狂犬病致死率几乎等于100%），病毒不会轻易放过患者，所有只能以WHO推荐的再暴露是从3个月开始算的，这就是作为接种间隔“绝对保护期”。3个月内是绝对保护期，3年内是相对保护期，过了3年就超过了保护期，需重新全程接种。并没有任何文件、文献提倡有长达10年的保护期。而且一般人也不推荐做抗体水平监测，性价比不高。

狂犬病暴露预防处置专家共识2019版

WHO狂犬病暴露处置

问题四：强调二倍体工艺是未来狂苗的发展方向

该公众号强调“HDCV的应用历史……有力地推动了狂犬病疫苗的发展，并为实现2030年前在全球消除犬引起的狂犬病战略目标提供了有力支持，对预防狂犬病具有重大意义”。

事实是：基因疫苗才是疫苗的发展方向

首先就人用狂苗的发展历程来看，二倍体疫苗其实是早于Vero细胞疫苗出现的。

人用狂犬病疫苗发展历史

但是二倍体狂苗因为其局限性，迟迟未能占领市场。直到Vero生产工艺细胞疫苗出现，因其极高的性价比，迅速占领了市场。因此，二倍体疫苗甚至都不算是“新生事物”了，更不要说疫苗未来的发展方向了。当然，其内部改进是必须的，如果能有效提高二倍体疫苗的性价比，让其疫苗价格更亲民，相信会占领更多市场。

其次，说到未来疫苗的发展方向，不得不提到基因疫苗。基因重组狂犬病病毒减毒疫苗、重组活载体疫苗、转基因植物口服疫苗等都是未来人用狂犬病疫苗的发展方向。操纵病毒基因组的能力也将成为研究狂犬病毒生物学和狂犬病疫苗的新手段。而我国已有类似处在临床期的狂苗，比如无血清-Vero细胞疫苗、MRC-5细胞疫苗，让我们拭目以待。

当然，如果能提高犬类的接种率，也可以很好的预防狂犬病。这也会是未来的一个方向。

最后，其实不是说二倍体狂苗不好，只是这种拉踩的宣传方式有失偏颇，七分证据三分引导的文章，很容易误导大众。最后还是再说一句，狂苗，及时率最重要，除特殊情况，接种时不要挑剔疫苗工艺、厂家。

关于狂犬病

狂犬病是一种致命的、可用疫苗预防的疾病，每年造成大约59,000人死亡。大多数病例由狗传播，大多数死亡发生在非洲和亚洲服务不足的人群中。大约40% 的死亡发生在儿童身上。

狂犬病的特性

按接触分类的狂犬病程度

2019年，狂犬病被纳入 GAVI 的疫苗投资战略。2022年7月29日WHO推荐将狂苗引入国家免疫规划。至此，狂犬病疫苗已有一百多年的光荣历史，帮助许多国家消除了狂犬病。WHO已确定在2030年在全球消除因犬引发的人类狂犬病的宏伟目标，狂犬病疫苗是确保人类达到这一目标的重要保障。因此，暴露后及时完成全程接种才是最明智的选择，无论儿童、老人、孕妇或者其他特殊人群。

参考文献

[1] YASUMURA YKAWAKITA YStudy on SV40 virus in tissue culture[].Nippon Rinsho

1963,21(2):1201-1219

[2]邓涛,年悬悬,张家友,黄仕和,杨晓明?.新型冠状病毒灭活疫苗研发及应用[1].中国生物制品学杂志,2021,34(07):761-769

[3]《狂犬病预防控制技术指南（2016版）》

[4]WHO狂犬病立场文件-2018

[5]Gong, Yue, et al. "High-efficiency nonhomologous insertion of a foreign gene into the herpes simplex virus genome." The Journal of general virology 101.9 (2020): 982.

[6]李爱灵,王红燕,张月兰等.Vero细胞传代过程中致瘤性的检测[J].中华微生物学和免疫学杂志,2011,31(5):456

[7]洪小栩; 李琦涵, 加强疫苗生产用Vero细胞控制的思考, 中国药品标准, 2012, (05): 323-326.

[8]狂犬病暴露预防处置专家共识,中华预防医学杂志 2019 年7月第 53 卷第 7期 Chin J Prev Med， July 2019, Vol. 53, No. 7

[9]Guide to introducing human rabies vaccine into national immunization programmes

[10] WHO狂苗不良反应监测

[11]王乾芬. 狂犬病疫苗研究进展[J]. 生物医学, 2019, 9(3): 143-147.