肺损伤中的肾素-血管紧张素系统

2022-09-05 21:40

肺损伤中的肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素系统 (RAS) 通路在调节血压、水平衡、炎症、血栓形成和对损伤的反应中起关键作用。RAS 通路因为急性肺损伤 (ALI) 等各种病因而被激活RAS 反应可能过度且不适应，恶化肺损伤、改变其他器官功能或促成血管事件。在本期重症监护医学中，Mao 等人提供了表明 RAS 通路对呼吸机引起的肺损伤 (VILI) 的反应实验证据，并建议用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂降低血管紧张素 II 卡托普利以及增强血管紧张素-(1-7) 可减轻 VILI 的严重程度。该研究设计良好，实验模型稳健。结果进一步扩展了 ALI 病因谱，其中 RAS 激活可能有助于临床结果。该研究设计良好，实验模型稳健。结果进一步扩展了 ALI 的病因谱，其中 RAS 激活可能有助于临床结果。在 COVID-19 大流行期间，对 ALI 中 RAS 通路相关性的认识加速了，因为 ACE2 是严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 的宿主受体。ACE2 作为可溶性异构体循环并在上皮细胞（包括鼻咽和肺泡上皮细胞和肠上皮细胞）以及动脉和静脉内皮细胞和动脉平滑肌细胞的表面表达。ACE2 将血管紧张素 II 转化为血管紧张素-(1-7)。通过血管紧张素 II 1 型受体 (AT1R) 起作用，血管紧张素 II 可增加血管张力、促进全身炎症、增加毛细血管通透性、上调凝血并激活纤维化反应。通过替代 RAS 通路 Mas 受体，血管紧张素-(1-7) 提供反调节功能，降低血管张力，减少全身炎症，降低毛细血管通透性，并下调血栓形成和纤维化途径。血管紧张素-(1-7) 还可以通过 AT1R 本身通过 β-抑制蛋白途径激活反调节途径。COVID-19 和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 中肺 ACE2 活性的潜在破坏可能导致血管紧张素 II 的潜在不适应增加和保护性血管紧张素的减少- (1-7) 。为了支持 RAS 通路重要性及其对 COVID-19 治疗调节的潜力，在对 52 项观察性研究荟萃分析中，先前使用 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB) 与约 40%减少 COVID-19 患者死亡率。当患者因 COVID-19 住院时，指南和临床试验通常倾向于继续使用这些疗法。不确定在 COVID-19 开发后启动 RAS 调节剂是否有益；大约 20 项已注册的随机临床试验正在评估 RAS 调节在急性 COVID-19 中的安全性和有效性。RAS 通路是几种非 COVID-19 疾病的核心，早在 COVID-19 大流行之前就有可靠证据表明这种更广泛的应用。肺泡上皮细胞是 ACE2 的主要来源，在 ARDS 中可能由于上皮损伤而受损。在化学吸入性肺炎模型中 ACE2 减少，而 ACE2 的缺失会加重酸吸入诱导的 ALI，包括通过 AT1R 处的血管紧张素 II 活性。血管紧张素 II 对肺泡上皮细胞具有 Fas 诱导的促凋亡作用，这可能会进一步损害 ACE2 的产生。血管紧张素 II 活性与肺泡壁增厚、水肿和炎症细胞浸润有关。在一些队列研究中，ACE 中的功能获得性遗传多态性（增加血管紧张素 II）与 ARDS 的发展有关。强调 RAS 肽的不同作用，相同的变体与脓毒症相关急性肾损伤 (AKI) 的风险降低有关，这是一种似是而非的效果，因为血管紧张素 II 还调节传出肾小球小动脉血管舒缩张力以维持肾小球灌注压。有趣的是，功能获得性 ACE 遗传变异的等位基因频率较高的人群观察到较高的 COVID-19 死亡率。实验研究表明，ACE 抑制剂或 ARB 可减轻脓毒症诱导的 ALI 、误吸诱导的 ALI 、严重急性呼吸综合征冠状病毒 1 诱导的 ALI 和 VILI 的动物模型中的 ALI 严重程度。使用ACE 抑制剂或 ARB 可降低病毒性和细菌性肺炎及其并发症的风险。ARDS 中重组 ACE2 的 2 期试验降低血管紧张素 II，增加血管紧张素-(1-7)，并导致血浆白细胞介素-6 降低的趋势。没有注意到氧合和器官衰竭评分的变化，尽管该试验没有为这些结果提供动力。VILI 是一种 ALI，由于容积创伤、肺不张和生物创伤（包括激活全身炎症和其他宿主对损伤途径的反应）引起的机械通气的不良后果。临床上，VILI 可导致肺水肿和气压伤以及恶化的低氧血症。这些影响可能会延长机械通气的持续时间并引发多系统器官功能障碍，因此需要采取缓解策略。Mao 等人观察到 VILI 中 RAS 活化，并证明了其治疗抑制的潜力。小鼠接受低潮气量（6 mL/kg）、高潮气量（15 mL/kg）或非常高潮气量（30 mL/kg）或无通气机械通气。与其他人在 COVID-19 和非 COVID-19 ARDS 中的观察结果相似，血管紧张素 II 升高，血管紧张素-(1-7) 也是如此。与其他人在吸入性肺炎小鼠模型中的观察结果相似，ACE2 信使 RNA (mRNA) 被下调，尽管 ACE2 蛋白水平没有变化。相比之下，ACE 的蛋白质水平增加，而 ACE mRNA 没有差异。卡托普利的早期给药以及静脉注射血管紧张素-(1-7) 均降低了血管紧张素 II 并增加血管紧张素-(1-7) 水平，从而在组织学上预防了VILI 并减少了支气管肺泡灌洗液中的炎性细胞因子。然而，血管紧张素-(1-7) 和卡托普利保护对肺 ACE 和 ACE2 mRNA 几乎没有变化。这引发关于血管紧张素-（1-7）和卡托普利进入肺组织的速度以及是否存在剂量效应的问题——也许剂量不足以改变肺组织 ACE 和 ACE2 mRNA 的表达。该研究可能受限于相对较短的观察期，重点关注肺功能障碍。总之，这些发现可能支持通过抑制血管紧张素 II 和增加血管紧张素（1-7）——可能与 ACE 抑制剂、ARB、重组 ACE2 一起调节几个 RAS 靶点以使 VILI 患者受益，并可能更广泛地用于 ALI 的其他原因，或血管紧张素-(1-7)。然而，这些药物在 ALI 和 COVID-19 中的疗效和安全性目前尚不清楚。联合疗法（例如，ACE 抑制剂加血管紧张素-[1-7]）可能通过限制 ACE 抑制剂的剂量和相关的不良反应并产生潜在的药物协同作用而有效。与其中一些方法相关的风险可能与全身性低血压和肾小球滤过压降低以及发生 AKI 的可能性以及高钾血症和血管性水肿（尤其是使用 ACE 抑制剂）有关。未来的研究可能会考虑几个额外的问题。首先，对于 RAS 激活和与药理学 RAS 调节有关的剂量/时间问题，可能存在重要的时间过程考虑。例如，Reindl-Schwaighofer 等人在 COVID-19 患者中观察到基线血管紧张素 II 升高，与疾病严重程度相关（在流感肺炎中也观察到类似的血管紧张素 II 升高）。在第 9 天到第 11 天研究的幸存者中，ACE2 水平上升，血管紧张素 II 下降——这可能表明存在内在补偿，或者可能是病毒 ACE2 结合下降。在研究的第 9 天到第 11 天，血管紧张素-(1-7) 较高。虽然这种幸存者概况是一些研究性药物疗法试图通过药物阻断或血管紧张素 II 的加速转化和血管紧张素-(1,7) 的增加来重现的情况，但在许多患者这种内在补偿可能会自行发生，这证明了 RAS 系统的弹性和复杂性。为此类方法选择合适的患者可能会优化风险收益平衡。第二，RAS 靶向治疗在 ALI 病程之前（在高危患者中）或早期可能效果更好。这一假设得到了以下观察结果的支持：ACE 抑制剂和 ARB 的院前使用与 ARDS、肺炎和 COVID-19 患者的预后改善相关。识别 ALI 和 VILI 的临床和实验室风险因素建议采取预防/预处理方法。第三，ARDS 具有异质性，因此生物标志物富集策略（例如，临床变量的潜在类别分析）可以改进安全、有效的 RAS 操作。血压是 RAS 通路激活的潜在读数——但不是特异性的。炎症反应的 RAS 调节可以通过生物标志物更加精确。第四，未来的实验研究必须解决非肺器官功能障碍，因为 RAS 调节剂会改变肾脏，心脏和全身免疫功能。最后，必须考虑激肽释放酶激肽系统 (KKS) 的影响，因为 RAS 和 KKS 的调节是相互交织的；KKS 的调制也可能是有效的。ARB 和 ACE 抑制剂具有潜在的重要副作用，部分取决于遗传、剂量、伴随的合并症（如糖尿病、慢性肾病）和疾病；这些可能会限制它们在危重患者中的使用，尽管它们适用于几种急性疾病，例如心肌梗塞和新发心力衰竭。Mao 等人的临床意义是有限的：ARBs 和 ACE 抑制剂在 ALI 中是实验性的，已经使用 ARBs 和 ACE 抑制剂的患有 ALI 风险的患者可能在住院期间继续使用，但血流动力学不稳定， AKI 和高钾血症经常促使其停药。VILI 的临床风险收益平衡尚不清楚。总之，ALI的多种病因与RAS激活有关。几种治疗策略具有支持实验和观察证据，但临床转化的潜力仍不确定。VILI 可以通过阻断 RAS 介质来预防。预防可能比迟到的抢救治疗更有效。正在进行COVID-19 相关策略临床试验的结果可能会提供信息。