研究报告 | anti-CD47该何去何从？逆向思维解决安全

阻断CD47-SIRPα信号的开发多集中在CD47靶向，因为CD47在大多数人类肿瘤上高表达。成也萧何，败也萧何。CD47由于泛表达而产生红细胞、血小板和中性粒细胞减少毒性。各路研发好汉纷纷拿出看家本领，例如天境，设计出与红细胞的亲和力较低，特异性结合肿瘤细胞的CD47的Magrolimabmagrolimab。但是近期艾伯维接连终止两种适应症的CD47mAb开发，不禁让人感慨CD47mAb的研发难度之大。

那么anti-CD47该何去何从？退出死磕CD47mAb，阻断其受体SIRPα是否是个良策？

SIRPα简介

SIRPα（信号调节蛋白α，也称作SHPS-1，p84，CD172A，MYD-1，BIT，PTPNS1）是一种免疫抑制受体，主要表达在髓系造血细胞如巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、嗜中性粒细胞和小胶质细胞表面。

SIRPα由三部分组成：（1）胞外含有3个Ig样结构域。一个 N 端 V 型域（V、D1 域）和两个类似 C1 域（C1、D2、D3 域），其V型域与CD47的胞外Ig结构域结合。（2）跨膜结构域。（3）胞内尾部含有ITIM（酪氨酸基序），可介导SHP-1和SHP-2的抑制信号传导。

SIRPα的变体：SIRPα在人群中有5种变体，其中SIRPαV1, SIRPαV2, SIRPαV8，几乎占全世界人群的90%以上。SIRPαV1变体在大部分地区占比超半数，在东亚人口中占比较少（34.6%）。SIRPαV2在东亚人口中占比最多（41.3%），在非洲占比最少（8.6%）。SIRPαV8在所有人口中占比较均匀（13-20%）。

图：SIRPα的多态性

SIRPα的配体：(1) CD47（整合素相关蛋白），其与SIRPα亲和力高（KD = 2 μM），与SIRPγ亲和力较低（KD = 23 μM），与SIRPβ不结合。（2）SP-A和SP-D（表面活性剂蛋白A和D，可溶性配体），属于coltin家族蛋白，其在肺部高表达。SP-A和SP-D结合SIRPα的部位与CD47相同。

图：SIRP家族信号

表：SIRP家族简介

SIRPα功能：SIRPα与主配体CD47相互作用后，广泛传递固有免疫细胞的抑制信号。

图：巨噬细胞上的促吞噬和抑吞噬信号

(1) 巨噬细胞：SIRPα-CD47结合后，介导M2巨噬细胞极化，并通过激活含有SH2结构域的SHP1/2，抵消巨噬细胞“Eat me”作用（磷脂酰丝氨酸介导的信号；抗原-抗体复合物与FcR结合信号，从而严重限制ADCP作用；肿瘤上高表达的钙网蛋白与LRP介导的信号），发挥肿瘤的“Don't eat me”作用。

(2) DC细胞：SIRPα-CD47信号抑制DC细胞自我识别。许多恶性肿瘤利用CD47的上调，激活SIRPα信号，抑制DC细胞对肿瘤抗原的递呈活性，从而抑制T细胞对肿瘤的杀伤作用。

(3) 其他固有免疫细胞：抑制中性粒细胞的迁移；维持骨髓来源的抑制细胞（MDSC）功能；抑制促炎性细胞因子分泌。

相比CD47，SIRPα的优势：

(1) SIRPα表达谱显著窄于CD47，小剂量即可阻断此通路，更经济；

(2) SIRPα不表达在红细胞膜上，安全性更高，治疗窗更大；

(3) SIRPα抗体通过结合巨噬细胞，更容易进入到充满TAM（肿瘤相关巨噬细胞）的实体瘤微环境。

anti-SIRPα 研发进展

目前共有5款anti-SIRPα在研，阶段较早期，都为大分子药物。

（1）BI-765063

BI-765063是anti-SIRPα中进展最快的产品，2018年Boehringer Ingelheim与OSE Immunotherapeutics 就BI-765063达成全球独家合作并签署专利许可协议。2021年ESMO大会上公布的数据，显示BI-765063耐受性良好，无DLT。在与ezabenlimab(PD-1)联用在晚期实体瘤上的剂量递增试验，显示良好的安全性（一名患者2级贫血，无血液毒性的AE）和良好的效果（3名晚期结直肠癌或子宫内膜癌PR，一名HCC患者SD）。

PR的患者中，一名晚期MSS的结直肠癌患者（PD-L1 CPS=6.3%，之前接受了5线治疗）；一名晚期子宫内膜癌患者(MSS, PD-L1 CPS=46%, 之前接受了3线治疗)；一名晚期子宫内膜癌患者（微卫星与PD-L1的表达未知，之前接受过2线治疗）；他们的肿瘤病灶相比最大目标病灶分别缩小50%、37%、53%。另一名HCC患者SD，其肿瘤缩小7%。

晚期患者治疗后的病灶变化图

（2）CC-95251

Celgene的CC95251是一款处于1期的anti-SIRPα mAb，治疗血液瘤。在2022年的EHA会议上，MD Anderson Cancer center 公布了CC-95251联合利妥昔单抗治疗在既往接受过大量治疗的CD20阳性R/R NHL患者的中期结果。其展现了联用可控的安全性和良好的疗效。OS=56%(9/16), CR=25%(4/16)。中位缓解时间为7.9周，缓解持续时间7.4-28.1周。有6例(35%)患者发生≥1级的TEAE，但尚未达到MTD。任何级别的中性粒细胞减少和感染（分别为71%，59%），≥3级的中性粒细胞减少和感染（分别为59%，29%）是最常见的TEAE。未报道与治疗相关的贫血或死亡。

（3）IBI397

IBI397(letaplimab, AL008)是由Alector研发的一款抗SIRPα的单抗。2020年，信达获得中国地区（包括港澳台）的IBI397开发与商业化权益。IBI397是一款双机理的抑制剂，IBI397不是直接阻断 SIRPα与CD47 的结合，而是通过介导巨噬细胞上的SIRPα内吞来阻断SIRPα-CD47通路信号；另外，IBI397的Fc端结合激活型的 FcγR，进一步提高肿瘤免疫，达到抑制肿瘤目的。

在临床前的研究中发现，IBI397可结合常见的SIRPα变体，可抑制肿瘤生长、增强M1型巨噬细胞活性，相较同类产品有最好的肿瘤细胞吞噬功能。且在未出现红细胞或血小板的副作用。

SUMMARY

小结

PD-1/PD-L1基于T细胞的适应性免疫的重启无法满足所有患者的需求。阻断CD47-SIRPα策略可修复固有免疫。固有免疫先于适应性免疫发生（4-7天），而且其同时可通过招募和激活肿瘤特异性T细胞来发挥抗肿瘤效果。

同时有文献表明，其联用放化疗可增强抗肿瘤作用。因为放化疗诱导的细胞死亡，有可能通过促进钙网蛋白和磷脂酰丝氨酸的途径增强巨噬细胞的吞噬肿瘤细胞的作用，其与阻断CD47-SIRPα联用，将放大这种抗肿瘤效果。同时，放化疗还能克服由于CD47和SIRPα上调引起的耐药问题。

相比CD47靶向抗体，SIRPα靶向抗体可能安全性更好且更适合治疗实体瘤。但Anti-SIRPα也有一些潜在的缺点亟待克服：

(1)SIRPα在神经细胞上表达，anti-SIRPα可能会引起神经毒性；

(2) SIRPα在中性粒细胞上表达，anti-SIRPα可能会引起中性粒细胞偏低毒性；

(3) 多态性和物种特异性，加大anti-SIRPα的筛选难度。

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