原发性尿道癌

3. 流行病学、病因学和病理学

流行病学

原发性尿道癌被认为是一种罕见的癌症，占所有泌尿生殖系统恶性肿瘤的<1%[8]（ICD-O3地形代码：C68.0）[9]。2013年，28个欧盟国家的尿道癌患病率为3，986例，估计年发病率为1，504例，男女患病率为2.9：1[10]。同样，在对监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库（2004-2016年）的最新分析中，原发性尿道癌的发病率在>75岁年龄组达到峰值（7.6/00万）。男性的年龄标准化率为4.3/00万，女性为1.5/00万，在55岁<人群中几乎可以忽略不计（0.2/00万）[11]。在肿瘤和患者特征匹配后，女性表现为较高的疾病分期，并表现出较高的癌症特异性死亡率[12]。

3.2. 病因

对于男性原发性尿道癌，已有报道了多种诱发因素，包括尿道狭窄[13，14]、间歇性导管插入术/尿道成形术后的慢性刺激[15-17]、外照射治疗（EBRT）[18]、放射性种子植入[19]、性传播疾病后的慢性尿道炎症/尿道炎（即与人瘤病毒16相关的尖锐湿疣）[20，[21]和硬化性苔藓[14]。在女性尿道癌中，尿道憩室[22-24]和复发性尿路感染[25]与原发性尿道癌有关。尿道中部吊带网与原发性尿道癌风险增加无关[26]。清细胞腺癌（AC）也可能具有先天性起源[27，28]。

组织病理学

欧洲罕见癌症监测（RARECARE）项目和SEER数据库均报告称，尿道尿路上皮癌（UC）是原发性尿道癌的主要组织学类型（54-65%），其次是鳞状细胞癌（SCC）（16-22%）和AC（10-16%）[10，29]。

一项SEER分析纳入了2，065例原发性尿道癌（平均年龄73岁）的男性，发现UC最常见（78%），SCC（12%）和AC（5%）的发生率显著降低[30]。在女性中，AC是更常见的组织学（38-46.7%），其次是SCC（25.4-28%），UC（24.9-28%）和其他组织学实体（6%）[31，32]。

4. 分期和分类系统

肿瘤，淋巴结，转移（UICC / TNM）分期系统

在男性和女性中，尿道癌根据TNM分类的第8版[9]进行分类（表4.1）。应该注意的是，对于前列腺UC有单独的TNM分期系统[9]。值得注意的是，对于发生在尿道憩室的癌症，T2期不适用，因为尿道憩室缺乏尿道周围肌肉[33]。

表4.1：尿道癌的TNM分类（第8版）[9]

4.2. 肿瘤分级

非尿路上皮性尿道癌由三项式系统分级，该系统可区分分化良好 （G1）、中度分化 （G2） 和分化不良肿瘤 （G3）。表4.2列出了根据WHO 1973年和2004年系统的不同分级系统[34]。2004年的分类与2016年的WHO分类相对应[35]。

表4.2：尿路上皮癌和非尿路上皮原发性尿道癌的组织病理学分级[34]

4.3. 肿瘤标本的处理

标本处理应遵循国际癌症报告合作组织发布的一般规则[36]。

表4.3：尿道切除术标本中尿道癌病理学报告的必要和推荐要素[9，36]

4.4. 分期和分类系统指南

5. 诊断评估和分期

5.1. 历史

当临床上变得明显时，大多数（45-57%）原发性尿道癌患者表现为与局部晚期疾病（T3/T4）相关的症状[37]。在最初就诊时，高达 62% 的病例报告可见血尿或血性尿道分泌物。局部晚期疾病的进一步症状包括;尿道外肿块（52%）、膀胱出口梗阻（48%）、盆腔疼痛（33%）、尿道皮肤瘘（10%）、脓肿形成（5%）或痛[37]。

临床检查

在男性中，体格检查应包括触诊可疑硬结或肿块的外生殖器和直肠指检[38]。在女性中，应进行进一步的盆腔检查和尿道触诊。此外，在全身麻醉下必要时，应进行双合诊检查，以进行局部临床分期，并评估是否存在结直肠或妇科恶性肿瘤。应进行双侧腹股沟触诊，以评估是否存在LNs增大，并描述位置、大小和活动性[39]。

尿细胞学

尿细胞学检查是疑似原发性尿道癌患者标准病情检查的一部分。报告尿细胞学检查结果应遵循巴黎体系[40]。然而，尿细胞学检查在原发性尿道癌中的作用有限，因为其敏感性在55%-59%之间[41]。检出率取决于潜在的组织学实体。据报道，男性患者对溃疡性结肠炎和鳞状细胞癌的敏感性分别为80%和50%，而在女性患者中，鳞状细胞癌的敏感性为77%，溃疡性结肠炎的敏感性为50%[41]。

诊断性尿道细胞镜检查和活检

诊断性尿道囊底镜检查和活检能够从肿瘤范围、位置和潜在组织学角度对尿道肿瘤进行初步评估[38]。膀胱镜检查对于排除伴有膀胱肿瘤是必要的[42]。

冷杯活检能够准确地检索组织学分析，并避免人为组织损伤。对于病变较大的患者，可通过经尿道切除术（在止血的男性中，可选择使用止血带进行）进行组织学诊断[43]。对于疑似前列腺尿道或导管溃疡性结肠炎的患者，前列腺尿道电切镜环活检（距膀胱颈5点至7点钟位置，距膀胱颈远端周围）有助于提高检出率[44]。

为了能够对手术切缘进行准确的病理学评估，应标记活检部位（近端/远端），并将其与临床信息一起发送给病理学家。为了获得所有相关信息，活检标本的收集、处理和评估应遵循国际癌症报告合作组织提供的建议（见表4.3）[36]。

用于诊断和分期的影像学检查

尿道癌的放射学影像学成像旨在评估局部分期并检测淋巴和远处转移扩散。在最近的一项多中心研究中，临床肿瘤横断面成像和淋巴结分期预测最终病理分期的准确性分别为72.9%和70.6%[45]。影像学检查应包括胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描以进行分期，包括某种形式的 CT 尿路造影，指定阶段，以进行最佳的尿路上皮评估。磁共振成像可用于评估肿瘤位置和大小，以及局部肿瘤范围和区域性LN转移的存在，尤其侧重于腹股沟和盆腔LNNs[46-50]。

对于局部分期，有证据表明MRI是监测肿瘤对新辅助放化疗的反应和评估外切手术前局部疾病程度的准确工具[51]。

¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/磁共振成像已被证明可改善转移性疾病患者的诊断评估[52]。

区域淋巴结

在尿道癌中，LNs增大通常代表转移性疾病（约84%的患者）[54-56]，这与癌相反，约41%的患者存在这种情况[53]。在男性中，淋巴管从尿道前部引流到浅表和深腹股沟LN，随后到盆腔（外，闭塞器和髂内）LNs。相反，尿道后部的淋巴管引流到盆腔LN。在女性中，第三近端的淋巴液引流到盆腔LN链中，而远端3分之二的淋巴液最初引流到浅表和深部腹股沟淋巴结[57，58]。

诊断评估和分期的证据和指南摘要

6. 预后

原发性尿道癌后的长期生存期

根据RARECARE项目，欧洲尿道癌患者的1年和5年相对总生存率（OS）分别为71%和54%[10]。基于较长时间的随访，一项对SEER数据库的分析比较了原发性尿道癌罕见病理类型（n = 257）和常见病理组（n = 2，651）的预后因素，报告10年OS率分别为42.4%和31.9%[59]。5年和10年的癌症特异性生存率（CSS）分别为68%和60%[60]。年龄（>60岁）、种族（其他与白人）、T期（T3/T4与Ta-T2）和M期（M1 vs. M0）是罕见病理变异中OS和CSS的独立预后危险因素[59]。

原发性尿道癌生存率的预测因素

在欧洲，5年OS发生率在两性之间没有显著差异[10，32]。原发性尿道癌患者生存率较差的预后因素是：

• 高龄（>65岁）和黑人种族[10，32，61，62]];

• 高龄期、分级、淋巴结受累[55，62]和转移[30]];

• 肿瘤大小和近端肿瘤位置增加[30];

• 基础（非尿路上皮）组织学[10，30，61-64]];

• 存在伴有膀胱癌[42]];

• 手术治疗和治疗方式的范围[30，61，62];

• 学术中心的治疗 [65];

• 复发部位（尿道与非尿道）[66]。

在解释这些结果时必须考虑一些局限性，因为大多数研究纳入的患者数量较低[63]。

预后证据摘要

7. 疾病管理

男性原发性尿道癌的治疗

此前，男性尿道远端癌的治疗遵循癌的手术，手术切除原发性病变，安全裕度宽[38]。与近端肿瘤相比，尿道远端肿瘤的存活率显著提高[67]。因此，在远端尿道癌的治疗中，临床医生的重点已转向改善功能结局和生活质量（QoL），同时保持肿瘤学安全性。一项回顾性系列研究发现，对于pT1-3N0-2远端尿道癌患者，即使
<5mm切除切缘（中位随访：17-37个月），对于临床疑似LN疾病，即使使用明确的保留手术和额外的髂/腹股沟淋巴结切除术（LND）治疗，也没有局部复发的证据[68]。近期系列报道了保留手术可行性的类似结果[69，70]。然而，一项关于接受保留手术治疗的远端尿道癌患者的系列报告报告称，近端切缘阳性的患者进展风险较高，在原发性肿瘤淋巴血管和周围神经浸润的病例中也更为常见[71]。

男性原发性尿道癌治疗的证据和指南摘要

女性局限性原发性尿道癌的治疗

尿道切除术和保留尿道手术

对于局限性尿道癌的女性，为了提供最高的局部治愈机会，原发性根治性尿道切除术应包括从球海绵体肌肉双侧和远端切除所有尿道周围组织，并带有一个由所有相邻软组织组成的圆柱体，直至耻骨联合和膀胱颈。膀胱颈闭合术和阑尾椎造口术治疗原发性尿道远端病变已被证明可为女性提供令人满意的功能结果[38]。

既往系列报道了与原发性尿道切除术相比，主要为远端尿道肿瘤的女性接受尿道保留手术联合或不联合额外放疗（RT）的一次治疗的结局，目的是维持下尿路的完整性和功能[72，73]。在中位随访时间为153-175个月的长期系列研究中，部分尿道切除术合并冻切片分析的妇女的局部复发率为22-60%，远端袖切除>2 cm导致42%的患者继发性尿失禁，这些患者随后需要额外进行重建手术[72，73]。

用于尿道远端小肿瘤的消融性手术技术，即经尿道切除术（TUR）或激光，也导致相当大的局部失败率为16%，CSS率为50%。这强调了尿道远端癌女性局部肿瘤控制对预防局部和全身进展的关键作用[72]。

放射治疗

在女性中，在几个较老的系列研究中进行了放疗，中度随访时间为91-105个月[74]。中位累积剂量为65 Gy（范围为40–106 Gy），5年局部对照率为64%，7年CSS为49%[74]。大多数局部衰竭（95%）发生在一级治疗后的前2年内[74]。研究发现，尿道肿瘤受累的程度是与局部肿瘤控制独立相关的唯一参数，但放疗类型（EBRT与间质近距离放射治疗）不是[74]。一项研究显示，在EBRT的基础上增加近距离放射治疗可使局部复发的风险降低4.2倍[75]。值得注意的是，局部控制病例的盆腔毒性相当可观（49%），包括尿道狭窄、瘘管、坏死、膀胱炎和/或出血，30%的报告并发症分为重度[74]。

女性局限性原发性尿道癌治疗的证据和指南摘要

7.3. 男性和女性局部晚期尿道癌的多模式治疗

简介

原发性尿道癌的多模式治疗包括确定性手术加化疗和附加放疗[76]。正如Cahn及其同事（仅16%）所显示的那样，多模式治疗在局部晚期疾病中往往未得到充分利用，尽管结果有希望[76-79]。在最近的一项研究中，单药治疗与调整分期、组织学、性别和治疗年份后局部无复发生存期降低有关（p = 0.017）。随着时间的推移，它的使用已经减少[80]。据报道，在局部晚期尿路上皮细胞和鳞状细胞原代尿道癌患者中，学术中心的治疗可提高新辅助和多模式治疗的利用率，并改善OS[65]。

术前顺铂化疗

回顾性研究报道，现代基于顺铂的联合化疗方案可有效治疗晚期原发性尿道癌，即使在 LN 阳性疾病中也能延长生存期。此外，他们强调了化疗后手术对局部晚期尿道癌患者实现长期生存的关键作用。

在124例患者中，39例（31%）接受了晚期原发性尿道癌围手术期铂类化疗（12例接受新辅助化疗，6例接受新辅助放化疗，21例接受辅助化疗）。对于局部晚期原发性尿道癌（>cT3和/或cN+）接受新辅助化疗或放化疗的患者，与接受前期手术联合或不联合辅助化疗的患者相比，生存率似乎有所改善[81]。另一项回顾性系列包括44名晚期原发性尿道癌患者，根据潜在的组织学亚型，报告了21名术前接受顺铂联合化疗的患者的结局。不同方案的总体反应率为72%，OS中位为32个月[54]。

局部晚期尿道鳞状细胞癌的放化疗

局部放疗联合同步化疗作为局部晚期鳞状细胞癌手术的替代疗法的临床可行性已在多个系列报道。这种方法为生殖器保存提供了潜力[82-86]。最近更新的最大回顾性系列报道了 25 例尿道原发性局部晚期 SCC 患者接受 5-氟尿嘧啶和丝裂霉素 C 两个周期同时进行 EBRT 治疗的结局。在约80%的患者中观察到完全的临床反应。5年OS和疾病特异性生存率分别为52%和68%。在该更新的系列研究中，仅在无应答者或局部衰竭的情况下开始的挽救手术未被报告与生存率的改善相关[82]。

一项大型回顾性队列研究纳入了接受辅助放疗和手术治疗的局部晚期尿道癌患者，与单独手术相比，联合放疗可改善OS[87]。

7.3.4. 复发性原发性尿道癌手术后挽救治疗

一项多中心研究报道，接受手术作为主要治疗并接受手术或基于RT的挽救治疗复发性孤立性或伴随尿道疾病的患者，与初级治疗后从未复发的患者相比，显示出相似的生存率[66]。

区域淋巴结的治疗

尿道癌的淋巴结控制可通过局部LN清扫[38]，RT [74]或化疗[54]实现。目前，尚无明确证据支持对所有尿道癌患者进行双侧腹股沟和/或盆腔LND的预防性治疗[56]。然而，对于临床上腹股沟/盆腔LN或侵袭性肿瘤的患者，应考虑将局部LND作为初始治疗，因为局限性疾病仍可治愈[38]。最近发现，在浸润性尿道鳞状细胞癌和cN1-2疾病患者中，腹股沟LND可获得OS获益[56]。

男性和女性晚期尿道癌的多模式治疗的证据和指南摘要

前列腺尿路上皮癌的治疗

局部保守治疗联合广泛TUR并随后滴注卡介苗对Ta或Tis前列腺尿道癌患者有效[88]。同样，与未接受卡介苗治疗的患者相比，在BCG之前接受前列腺TUR治疗的患者的完全缓解率有所提高[89]。TUR患者前列腺尿道癌局部扩张的风险较高，但导管或基质受累患者的风险较高[90]。在较小的系列研究中，据报道，前列腺导管受累患者对BCG的反应率在57%-75%之间变化[88，91]。一些早期的系列报告称，对于导管受累患者，最初使用根治性膀胱前列腺切除术作为主要治疗选择的肿瘤学效果更佳[92，93]。一项LN映射研究发现，24例接受根治性膀胱前列腺切除术治疗的前列腺基质浸润患者发现，12例患者LN阳性，髂分岔上方的比例增加[94]。

治疗前列腺尿路上皮癌的证据和指南摘要

转移性疾病

尚无关于原发性尿道癌患者转移性疾病管理的数据。转移性疾病的全身治疗应根据肿瘤的组织学选择。如果UC是主要的组织学，则可以遵循关于肌肉浸润性和转移性膀胱癌的EAU指南[2]。尽管尿道癌患者已被纳入免疫治疗的大型临床试验，但到目前为止，就反应率而言，尚无亚组分析[95]。

此外，临床上迫切需要更好地解决局部姑息治疗策略在原发性尿道癌（包括手术）中的作用，这已被证明对特定晚期生殖器癌患者的QoL方面有积极影响[96]。

图7.1：原发性尿道癌的治疗

*如果需要保留/保留尿道手术或部分尿道切除术，请确保进行完整的周向评估。
**鳞状细胞癌。
对于临床肿大的淋巴结，应考虑局部淋巴结切除术。
考虑新辅助化疗。
在广泛性或卡介苗无反应的疾病中：考虑（原发性）膀胱前列腺切除术 +/- 尿道切除术 +
淋巴结切除术。

BCG = 卡梅特-盖林芽孢杆菌;CT =计算机断层扫描;MRI =磁共振成像;PUC = 原发性尿道癌;TUR = 经尿道切除术。

8. 随访 鉴于原发性尿道癌的发病率较低，尚未对随访进行系统研究。因此，根据患者的个体风险因素调整监测方案似乎是合理的（见第 6.2 节）。在接受保留尿道手术的患者中，尽管缺乏具体数据，但提倡对尿细胞学、尿道膀胱镜检查和横断面成像进行更广泛的随访似乎是谨慎的做法。 8.1。研究重点 与原发性尿道癌患者的诊断、治疗和随访相关的临床文献存在明显的空白。由于这是一种罕见的疾病，数据可能会通过质量登记和数据集获得，类似于目前由 eUrogen 倡议建立的那些。 专家组确定了以下感兴趣的主题： 保留尿道手术和放化疗对局部和局部晚期肿瘤的生殖器保留的（长期）疗效； 新辅助和辅助治疗方式对局部晚期疾病的预后影响； 程序性细胞死亡（配体）-1抑制剂治疗晚期原发性尿道癌的治疗益处和临床安全性。