【醉翁之艺】术前肠道菌群对乳腺癌患者慢性术后疼痛的预测和预防潜力

慢性术后痛是一个常见的问题，15%~27%的乳腺癌幸存者中重度的术后疼痛，主要表现为神经性疼痛。为减轻术后疼痛，同时控制阿片类药物的使用量，因此需要非药物治疗以预防术后慢性痛的发生。肠道菌群已被证明与包括疼痛在内的某些神经系统疾病的病理生理学相关，且在某些病理状况下具有预测潜力。乳腺癌患者的术前肠道菌群是否与其慢性术后痛存在相关性尚有待研究。研究发现，脊髓中的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ （PPAR-γ）可以通过促进脊髓小胶质细胞极化为抗炎表型（M2型）而减轻痛觉过敏。那么PPAR-γ-小胶质细胞途径是否同样存在于肠道微生物群对神经性疼痛的调节呢？Yao Zhi-Wen团队评估了术前肠道菌群对乳腺癌患者 CPP 的预测和预防潜力，以及脊髓 PPAR-γ-小胶质细胞通路在此过程的作用，其结果发表于2022年4月的Anesth Analg杂志。

背景：有证据表明肠道菌群与慢性术后疼痛 （CPP）之间存在潜在关系。本研究旨在探讨术前肠道菌群对乳腺癌幸存者 CPP 的预测和预防潜力。

方法：

临床试验：

本研究采用前瞻性、随机、开放标签、盲终点试验（PROBE），研究对象为2019 年 3 月至 2020 年 7 月在南方医院乳腺中心接受乳腺癌手术的患者。收集患者术前粪便样本，进行16s rRNA测序，随访3个月。

纳入标准：拟择期行乳房切除术和前哨淋巴结清扫术或腋窝淋巴结活检清扫术的新诊断的单侧乳腺癌成年患者。

排除标准：存在可能影响粪便微生物群或随访的广泛疾病或药物。

主要观察指标：手术区域的慢性疼痛。

动物试验：

研究对象为6 至 8 周大的雌性 C57BL/6 小鼠，用混合抗生素液去除肠道菌群后，随机分为CPP、对照、PBS三组，分别于术前连续7天和术后连续1-14天每天灌胃一次来自于相应患者的肠道细菌悬浮液或PBS。手术为坐骨神经损伤手术（SNI），术后检测机械缩足阈值，术后14天将小鼠安乐死，取腰段脊髓行免疫荧光染色和q-PCR检测。

结果：

共筛选407名女性，其中203名纳入研究。最终分析了66名发生慢性术后痛的患者（CPP组）和与其匹配的66名对照患者，CPP组的术前抑郁状态和术后急性疼痛更为严重（表 1），两组其他变量无明显差异。

术前肠道菌群分析：α多样性分析两组无统计学差异，β分析两组有差异（P=0.027）。在门水平上，CPP 组的厚壁菌门相对丰度较高（P = .014），而拟杆菌门的相对丰度较低（P = .019）。在科水平上，CPP 组的瘤胃球菌科 (P = .011)、毛螺菌科 (P = .028) 和蛋壳菌科 (P = .008) 的相对丰度较高，而酸氨基球菌科的相对丰度较低 (P = .008)。在属水平上，酪球菌属 (P = .003)、艾里森氏菌属 (P = .038)、瘤胃球菌_1 (P = .012)、毛螺菌科_UCG001 (P = .033)、瘤胃球菌科_UCG-005 (P = .043)、Oscillibacter (P = .032)、厌氧菌属 (P = .025) 和链状杆菌 (P = .045) 在 CPP 组中更丰富，而 Phascolarctobacterium (P = .028) 和 Acidaminococcus (P = . 043) 属在对照组中较高。

使用逻辑回归，研究组作为因变量，将12 个围手术期指标作为协变量，并保留术前抑郁症状和焦虑和术后急性疼痛作为研究组的预测因子（表 2） .该模型预测 CPP 的敏感性为 80.3%，特异性为 59.1%（AUC = 0.709）。后根据细菌的不同科属，建立了另外两个预测模型，特异性和敏感性有所提高。

各组小鼠的基础痛阈和体重均无差异，而在抗生素处理7天后，其缩足阈值均发生明显下降。CPP 小鼠在移植肠道菌群后表现出更敏感的痛觉过敏，表明肠道微生物群在术前就开始发挥促痛作用。CPP-SNI小鼠在术后7天和14天的缩足阈值明显低于另外两组SNI小鼠，CPP-sham组和CPP-SNI组小鼠的缩足阈值相似。

脊髓小胶质细胞的形态学变化：虽然在 CPP-SNI 小鼠脊髓背角的椎板 II-III 中观察到 Iba-1 阳性的小胶质细胞比对照小鼠更多，但两组无统计学差异。而Arg-1 和PPAR-γ在 CPP-SNI 小鼠中的表达显著下降。

结论：术前肠道菌群具有预测和预防 CPP 发展的潜力，并通过脊髓中的 PPAR-γ-小胶质细胞通路在其发展中发挥因果作用。因此，可以有针对性地制定乳腺癌患者慢性术后疼痛的预防策略。

醉翁之艺 点评

该研究表明，术前肠道微生物群的差异可预测慢性术后痛，来自 CPP 患者的肠道菌群移植加重了小鼠的疼痛，而来自对照患者的肠道菌群移植改善了小鼠的疼痛，其作用机制可能与PPAR-γ-小胶质细胞途径相关。

CPP患者增加的肠道菌群主要为瘤胃球菌科和毛螺菌科，它们会产生丁酸盐，这与之前丁酸盐能改善神经病理性疼痛的报道有所冲突。但也有文献表明，丁酸盐浓度过高会通过增加氧化应激或改变肠道pH值而导致痛觉过敏。

CPP患者的瘤胃球菌科增加而酸氨基球菌科减少，与之前一项抑郁症研究结果类似，提示这些细菌可能与乳腺癌患者术前常见的心理因素有关。对照组中增加的一些菌群可能通过降低胆固醇或参与产生组胺而发挥镇痛作用。

该研究存在一些局限性：1、不能排除结果受到不可控的混杂因素的影响；2、参与者的地域较为受限；3、缺乏参与者的饮食习惯等详细信息；4、疼痛判定的标准可能存在争议，应将最强和平均疼痛强度结合分析。

许芳霞 编译   李金宝 审校     原始文献：   Zhi-Wen Yao, Xiao Yang, Bing-Cheng Zhao, et al. Predictive and Preventive Potential of Preoperative Gut Microbiota in Chronic Postoperative Pain in Breast Cancer Survivors. Anesth Analg. 2022 Apr 1;134(4):699-709. doi: 10.1213/ANE.0000000000005713.      

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