肝研速览第十二期丨两大顶刊五篇研究精华打包奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第十二期，我们对发表于Gut、Journal of Hepatology的四篇研究进行分享，以启迪临床。

Gut HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者停用核苷类似物治疗的荟萃分析

全世界有超过2.57亿例HBV感染病例。乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性HBV感染与发展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）的风险相关。核苷类似物（NAs）是HBeAg阴性疾病的一线治疗方法，可通过抑制HBV复制改善肝脏炎症和纤维化，但不能根除病毒。NA治疗与HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）患者的HBsAg清除率非常低相关，临床试验中观察到每年清除率<0.5%。因此，指南建议长期治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎。

慢性乙型肝炎的有限治疗已被确定为未满足临床需求。越来越多的文献探讨在治疗中获得长期病毒抑制的患者停止NA治疗后的长期结果。许多研究报告指出，在绝大多数不接受治疗的患者中，可以维持长期的病毒控制，一些患者实现了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）丢失。有许多研究评估了HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者停用NA后的临床结果。然而，方案设计在不同的研究中有所不同，患者群体、研究合格性、临床结果以及重新开始NA治疗的规则也有所不同。这导致了不同的结果，哪些患者最适合这一策略的确定尚待解决。

2022年8月，墨尔本圣文森特医院消化内科Hall SAL等在Gut发表题为“Discontinuation of nucleot(s)ide analogue therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a meta-analysis”的综述论文，该研究对HBeAg阴性慢性乙型肝炎停药后的临床结果进行了荟萃分析，以更好地定义停止NA治疗后的VR、CR和HBsAg丢失率，并有助于识别可能预测临床结果的潜在临床变量，以帮助指导这些患者的临床决策。

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者NA停用的研究，中位随访时间为≥12个月。参与者在NA启用时HBeAg阴性。对以下临床结果进行随机效应荟萃分析：（1）6个月和12个月的病毒学复发（VR）；（2）6个月和12个月的临床复发（CR）；（3）HBsAg丢失。使用亚组分析和元回归评估其他变量的影响。包括被分开考虑的停用恩替卡韦（ETV）和/或富马酸替诺福韦二酯（TDF）的患者的研究与停用老一代NA的患者的研究。

37项研究符合纳入标准。停止ETV/TDF后VR和CR的累积发生率在6个月时分别为44%和17%，12个月时分别为63%和35%。在停止老一代NA后观察到类似的复发率。在停止ETV/TDF的患者中，与ETV相比，TDF停止与6个月时CR发生率增加相关。随访≥4年与停止老一代NA时HBsAg丢失率之间存在关联。肝失代偿和肝细胞癌是罕见的，但在包括肝硬化患者在内的研究中发生率更高。

NA停药后VR很常见，但仅三分之一的患者在12个月时出现CR。停止NA治疗后可进行清除HBsAg，并且随访时间越长，清除率越高。

摘译自Samuel Anthony Lachlan Hall, et al. Discontinuation of nucleot(s)ide analogue therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a meta-analysis.Gut. 2022 Aug;71(8):1629-1641. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323979.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 朱玉凡 牛俊奇 报道）

GUT抑制乙型肝炎和丁型肝炎病毒感染的新型初免-加强免疫疗法

慢性HBV/HDV感染是肝癌的主要原因。目前的治疗很少能消除HBV和HDV。研究者们之前开发的前S1-HDAg免疫疗法可以在体内诱导针对HBV的中和抗体并提高HBV/HDV特异性T细胞。在这里，研究者们进一步研究异源初免-增强策略是否可以规避T细胞耐受性并在体内排除HDV重复感染。

在小鼠和兔子中评估了DNA启动蛋白增强策略的免疫原性。在免疫活性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）转基因小鼠中评估了其规避T细胞耐受性的能力。在体外和过继转移后的免疫缺陷人肝嵌合小鼠中评估了HBV和HDV的中和作用。

初免-增强策略产生强大的HBV/HDV特异性T细胞和前S1抗体，可在体外和体内有效预防HBV和HDV（共）感染。在慢性HBsAg携带者状态的小鼠模型中，主动免疫引发高水平的前S1抗体和HDAg特异性T细胞。此外，疫苗诱导抗体的转移完全保护了HBV感染的人肝嵌合小鼠免受HDV重复感染。

本文描述的前S1-HDAg免疫疗法被证明具有免疫原性，并且疫苗诱导的抗体在体外和体内都非常有效地预防HBV和HDV（重复）感染。研究者推出的疫苗可以补充当前和未来用于控制慢性HBV和HDV感染的疗法。

摘译自Burm R, Maravelia P, Ahlen G, et al. Novel prime-boost immune-based therapy inhibiting both hepatitis B and D virus infections. Gut Published Online First: 17 August 2022. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327216   （吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 耿雯倩 高普均 报道）

Journal of Hepatology部分MCT1失效可预防饮食引起的非酒精性脂肪肝和相关的脑功能障碍

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与轻度脑功能障碍和认知能力下降有关，但确切的病理生理机制仍不清楚。使用能够抵抗高脂肪饮食 （HFD）诱导的肝脂肪变性的NAFLD和单羧酸转运蛋白-1单倍体不足小鼠（MCT1 +/- ）的饮食诱导模型，我们研究了NAFLD通过改变认知、行为导致脑病的假设和脑生理学。我们还提出全球MCT1下调提供脑保护。

在16周的对照饮食（NC）或高果糖/葡萄糖水（HFDHF/HG）的HFD后，对小鼠进行了行为测试。在麻醉下通过多光谱光声断层扫描和光学荧光监测组织氧合、脑血管反应性和脑血容量（CBV）。使用离体高分辨率呼吸测量法测量皮质线粒体耗氧量和呼吸能力。通过免疫荧光和3D重建评估小胶质细胞和星形胶质细胞的变化。通过EchoMRI 评估身体成分，并通过组织学证实肝脏脂肪变性。

伴随肥胖的NAFLD与焦虑和抑郁相关的行为有关。观察到低度脑组织缺氧，可能归因于低度脑炎症和CBV降低，伴有小胶质细胞和星形胶质细胞的形态和代谢改变（更高的耗氧量），表明肥胖饮食诱导的脑病的早期阶段。Haploinsufficient MCT1小鼠，尽管脂肪组织中的脂肪堆积，但受到保护免受NAFLD和相关的大脑改变。

这项研究提供了肥胖和NAFLD损害大脑健康的证据，强调了肝脑轴的重要性。对MCT1单倍体不足的保护作用的观察表明，这种蛋白质是预防和/或治疗NAFLD和相关脑功能障碍的新治疗靶点。

食用富含脂肪和糖的饮食后，肝脏中的脂肪堆积会伴随脑功能障碍的迹象。MCT1（一种能量底物的转运蛋白）的整体表达的部分降低足以防止小鼠的脂肪肝和大脑改变。这些结果突出了保护肝脏对维持大脑健康的重要性。

摘译自Anna Hadjihambi, Christos Konstantinou, et al. Partial MCT1 invalidation protects against diet-induced non-alcoholic fatty liver disease and the associated brain dysfunction. Journal of Hepatology. 

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 阿米那.阿不力孜 华瑞 报道）

Journal of Hepatology乙型肝炎表面抗原血清清除后肝癌的风险预测模型

乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清清除后，仍有发生肝细胞癌（HCC）的风险，最佳监测策略尚未确定。在此，2022年7月，韩国首尔天主教大学医学院肝脏研究中心内科肝病科的Hyun Yang等在Journal of Hepatology发表题为“A risk prediction model for hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance”的研究论文，该研究旨在评估肝癌的发病率和危险因素，并建立HBsAg血清清除后肝癌发展的新预测模型。

1991年至2020年期间，共有1443名慢性乙型肝炎患者实现了HBsAg血清清除，对其进行了回顾性筛选，以确定研究合格性。其中831名患者的数据被纳入最终分析。基于多变量Cox模型建立了预测模型。Harrell’s C指数和时间相关的AUROC用于区分。对内部验证进行了引导分析。

总的来说，在4644人年（0.86%/年）的随访中，40名患者（4.8%）在HBsAg血清清除后发展为肝癌。HBsAg血清清除的年龄、肝硬化的存在、肝癌家族史和中度以上饮酒是肝癌的独立预测因素，这4个独立变量用于建立预测模型。模型的C指数为0.804。5年、10年和15年肝癌预测得分的时间依赖性AUROC分别为0.799、0.835和0.817。该分数在内部验证和敏感性分析中也显示出良好的区分度。

基于年龄、肝硬化、肝癌家族史和饮酒量的新预测模型能够在HBsAg血清清除后对肝细胞癌进行可靠的风险估计，并可作为HBsAg清除患者肝癌监测的有用决策参考。

自发性HBsAg血清清除后，肝细胞癌（HCC）的风险仍然存在。HBsAg血清清除的年龄、肝硬化的存在、HCC家族史和超过中等程度的饮酒与HBsAg血清清除后的HCC发展独立相关。使用这4个变量的新预测模型能够可靠地估计HCC的风险，并为HBsAg清除患者的HCC监测和管理决策提供有用的参考。

摘译自：Hyun Yang, Si Hyun Bae, Heechul Nam, Hae Lim Lee, Sung Won Lee, Sun Hong Yoo, Myeong Jun Song, Jung Hyun Kwon, Soon Woo Nam, Jong Young Choi, Seung Kew Yoon, Jeong Won Jang,A risk prediction model for hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance,Journal of Hepatology,Volume 77, Issue 3,2022,Pages 632-641,ISSN 0168-8278

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘庆夏 郭晓林 报道）

Journal of Hepatology失代偿期肝硬化患者血小板聚集增加表明进一步失代偿和死亡的风险更高

肝硬化患者血小板聚集的研究存在争议，因为血小板减少症对血小板功能的解释提出了挑战。我们进行了一项前瞻性研究，以研究肝硬化患者的全血血小板聚集及其与肝脏相关预后的关系。

血小板聚集通过全血聚集测定法进行评估。为了克服血小板计数的影响，并将肝硬化合并血小板减少症与正常血小板计数的对照组进行比较，我们计算了血小板聚集和血小板计数之间的比率（PLT比率）。然后，我们前瞻性随访肝硬化患者，确定失代偿、移植和死亡的预测因子。

前瞻性招募203名肝硬化患者（77%失代偿）。肝硬化患者的PLT比率显著高于慢性肝炎患者和健康人（分别为0.44、0.25和0.26；p<0.0001）。在肝硬化患者中，该比率随疾病严重程度而增加（Child-Pugh C级>B级>A级），在严重血小板减少的失代偿期患者中尤其升高。在失代偿患者中，有65人进一步失代偿，接受了移植，或在6个月的随访中死亡。在多变量分析中，PLT比和MELD评分与预后独立相关。PLT比值>0.75的患者发生事件的相对风险比PLT比值<0.25的患者高7.5倍。在失代偿期肝硬化住院患者的独立队列中证实了PLT比率的增加、其对综合结果的辨别能力以及PLT比率>0.75的预后值。

肝硬化患者，尤其是失代偿期患者，全血血小板聚集显著增加。PLT比值>0.75的失代偿患者在6个月内进一步失代偿、移植或肝相关死亡的概率>80%。

摘译自：Zanetto A, Campello E, Bulato C, Gavasso S, Farinati F, Russo FP, Tormene D, Burra P, Senzolo M, Simioni P, Increased platelet aggregation in patients with decompensated cirrhosis indicates higher risk of further decompensation and death, Journal of Hepatology (2022).  
（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科  张成港 郭晓林 报道）  

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