【产麻新谭】手控可变速率与固定速率输注去甲肾上腺素预防剖宫产腰麻后低血压的对比研究

浙江大学医学院附属妇产科医院

前言

去氧肾上腺素是预防剖宫产期间的低血压的最常用的血管活性药，然而，去氧肾上腺素在升压的同时会激起迷走神经反射，引起反射性的心率减慢，导致心排量的减少。最近的研究表明，去甲肾上腺素由于其温和的β-肾上腺素能受体激动作用可以减少这种不良反应。这些优势使它成为去氧肾上腺素的一种可能的替代品。然而，在将去甲肾上腺素完全推荐用于常规临床应用之前，还需要更多的研究来探索去甲肾上腺素在产科麻醉中更有效的给药方式。最近一项手控可变速率与固定速率输注去甲肾上腺素用于预防剖宫产腰麻后低血压的对比研究，通过比较两种不同去甲肾上腺素的给药模式在剖宫产腰麻期间预防产妇低血压和维持血流动力学稳定性的效果，从而为临床寻找预防性使用去甲肾上腺素的最佳给药模式提供更多的理论依据。目前该研究已发表在2022年7月JCA杂志上。  

方法   

该研究获得浙江大学医学院附属妇产科医院伦理委员会同意并征得患者知情同意，已在中国临床试验网站注册（注册号：ChiCTR1900025585）。研究时间为2019年9月10日至2020年12月29日。纳入标准：ASAⅠ～Ⅱ级的单胎（≥37周）择期剖宫产产妇；年龄18岁-40岁；身高150cm-170cm；体重指数（BMI）≤35kg/m2。排除标准：产妇拒绝参与；对去甲肾上腺素过敏；高血压病；先兆子痫；已存在的或妊娠期糖尿病；合并心血管疾病；有腰麻禁忌症；凝血功能异常；血小板减少症；产科合并症：前置胎盘、胎盘早剥、胎膜破裂、胎盘植入、脐带脱垂等；胎儿宫内窘迫及先天性胎儿异常等。研究入选了180名产妇，并随机分为固定速率输注组（F组）和可变速率输注组（V组）。产妇在鞘内注射的同时接受起始速度为 0.05 µg/kg/min的预防性去甲肾上腺素输注。在固定速率组，去甲肾上腺素以固定（开-关）速率持续给药，当收缩压 (SBP) 较基准值下降≥20%时，给予去甲肾上腺素5 µg 或 10 µg 静脉推注。在变速速率组，在分娩前每隔1分钟测量一次SBP，并根据血压波动在 0-0.14 µg/kg/min 范围内手动调整去甲肾上腺素输注速率，旨在保持SBP接近基线值。   

患者麻醉前未服用任何药物，入室后开放外周静脉通路，常规心电血压监测，以间隔2min测量1次血压，取3次变化小于10%的血压的平均值作为基准血压。麻醉开始取左侧卧位，腰硬联合麻醉采用2点法进行穿刺，选择L1/2间隙进行硬膜外穿刺置管（不给予麻醉药）和L3/4间隙进行脊髓麻醉穿刺，鞘内注射15mg罗哌卡因（1.5ml 1%罗哌卡因+1.5ml 10%GS）。麻醉后立即恢复仰卧位，为减轻仰卧位低血压可协助子宫左倾斜。在鞘内注射的同时，使用 10 mL/kg 乳酸林格溶液进行共负荷。同时，使用微泵以 0.05 µg/kg/min (50 ml/h) 的起始速率开始输注去甲肾上腺素。   

对血流动力学的管理，固定速率组采用去甲肾上腺素静脉推注进行补救，变速速率组则采用手动调整输注去甲肾上腺素，方法如下:   低血压定义为SBP较基准值下降≥20%。固定速率组静脉推注去甲肾上腺素5μg。当SBP较基准值下降≥30%时，则静脉推注10µg 去甲肾上腺素。在变速速率组中，当 SBP较基准值下降大于10%、20%、30% 时，将去甲肾上腺素输注速率分别提高到 0.08、0.11 和 0.14 µg/kg/min。如果发生严重低血压（定义为SBP较基准值下降≥40%），则额外静脉推注5 µg去甲肾上腺素。当SBP 回到基准值的±10% 时，则将去甲肾上腺素输注速率调整回0.05 µg/kg/min。   

高血压定义SBP较基准值增加≥ 20%。固定速率组停止输注去甲肾上腺素，当SBP较基准值下降≥10%时重新开始输注。在变速速率组中，当SBP较基准值增加≥10%时，将去甲肾上腺素输注速率降低至 0.02 µg/kg/min。如果SBP较基准值增加≥20%，则停止输注。   心动过缓定义为 HR < 50 次/分钟。如果伴有低血压，则静脉推注阿托品 0.5 mg。如果不伴有低血压，停止去甲肾上腺素输注，并在 HR 恢复到 > 50 次/分钟时重新开始输注。   观察指标：主要指标是从腰麻到胎儿分娩期间母体低血压的发生率以及前 15分钟血流动力学参数（SBP 和 HR）的连续变化。次要结果包括医生干预的次数（定义为停止、重新开始、增加、减少去甲肾上腺素输注、血管活性药和阿托品推注次数）、严重低血压、反应性高血压、心动过缓、恶心、呕吐、分娩前去甲肾上腺素总消耗量和新生儿的结局。   

结果   

研究最终招募了161名产妇并完成了试验，流程图如Fig1所示。  

两组的人口统计学数据、血压心率基准值、感觉阻滞水平、手术时间和静脉输液量无显著差异，如Table 1所示。  

腰麻阻滞后前15 min SBP和HR的连续变化见Fig 2和Fig 3。两组SBP和HR各时间点均无统计学差异（均P>0.05）。  

血流动力学变化、副作用和医生干预次数方面：两组间高血压发生率、严重低血压发生率、恶心、呕吐、心动过缓和去甲肾上腺素使用剂量没有显着差异。与固定速率组相比，变速组显示低血压发生率较低 [7/82 (9%) vs 24/79 (30%)] (P < 0.001)，但每位产妇的医生干预次数较高 [2(0-2) vs 0(0-1) ) ] (P < 0.001)。见Table 2。  

Fig 4 所示Kaplan-Meier生存曲线显示两组在腰麻后前15钟低血压的发生时间和百分比，采用log-rank检验分析显示两组间差异有统计学意义（P<0.001）。Fig 5 所示医师干预次数的分布显示，两组产妇接受多次干预（≥2次）的百分比存在显着差异（P<0.001）。  

两组新生儿结局（Apgar 评分和脐血气分析）无显著性差异（均 P > 0.05）,见Table 3。  

讨论 

Ngan Kee 等首次介绍了用于剖宫产的去甲肾上腺素可变速率输注方案。结果表明，与安慰剂（输注生理盐水）相比，手动滴注去甲肾上腺素方案（在0-5 µg/min范围内调节速率以将 SBP 维持在基线附近）能更有效的降低腰麻后低血压（PSH）的发生率。考虑到以固定速率输注去甲肾上腺素是目前临床实践中有效预防剖宫产PSH的输注模式，该研究认为合理评价去甲肾上腺素可变速率输注方案应与已有的固定速率输注方案进行比较，并以根据体重调整输液剂量为宜。然而，目前很少有研究比较根据体重调整的手动控制变速输注方案和固定速率输注方案。   

最近一项关于去氧肾上腺素的研究得出结论，去氧肾上腺素的可变输注和固定输注方案均可同等预防剖宫产期间的PSH。该结果与本研究的差异可能与研究设计或血管活性药的差异有关。特别是在本研究中，当可变速率组的血压下降 ≥10%时就及时进行医生干预，而 Hasanin 等人则在血压下降≥20%时才开始医生干预。由于在可变速率组中是手动增加输注速率，这可能导致延迟获得治疗性血浆浓度，耽误低血压的治疗。

此外，Hasanin等人每隔 2 分钟收集一次SBP，这可能错过了在这些间隔期间将 SBP 维持在目标范围内的干预机会，并最终增加了低血压的发生率。相比之下，在目前的研究中，在腰麻后每隔1分钟测量SBP，并在血压波动时迅速调整输注速度（可变输注组）或间歇性推注给药（固定输注组）。因此，尽管在本研究中发现两组之间短暂性低血压的发生率存在显着差异，但在腰麻后的前15分钟内，血流动力学参数（SBP和HR）无显著差异，且两组均未发现对新生儿结局的不良影响。   

最近的文献建议，0.08 µg/kg/min 可能是最佳的初始剂量。因此，可能有人建议在本研究中增加输注的初始剂量可能会进一步降低低血压的发生率和医生干预的次数。然而，在本研究中选择 0.05 µg/kg/min 作为初始剂量有以下几个原因。首先，低血压的发生率确实以剂量依赖性降低，但反应性高血压的发生率也以剂量依赖性增加。剖宫产期间血管加压药管理的目标是在预防低血压和避免反应性高血压之间保持平衡。因此，盲目增加初始剂量可能不是最佳选择。其次，目前的研究是基于之前发表的剂量反应研究，该研究比较了五种去甲肾上腺素输注剂量与胶体共负荷，发现0.05 µg/kg/min可有效预防90%剖宫产期间的 PSH。此外，近期的几篇文献也表明，去甲肾上腺素0.05μg/kg/min固定速率输注可有效降低PSH的发生率。最后，本研究是在类似研究发表之前设计并开始招募参与者的。如果在这些文献的基础上设计研究方案并适当增加去甲肾上腺素初始输注剂量，则医师干预的频率和低血压的发生率可能会更低，则固定速率输注方案可能是临床上更好的输注模式。   

该研究发现，虽然可变速率组的一过性低血压发生率低于固定速率组，但由于可变速率输注方案将SBP严格控制在一个狭窄的个体化范围内，以确保最佳的血流动力学，这需要时刻保持警惕并经常手动调整输液注速率。麻醉医师需要对去甲肾上腺素输液的调整和计算给予足够的重视。此外，可变速率输液方案是手动调整的，算法相对复杂，可能存在剂量偏倚和计算错误的问题，并增加了工作量。   

目前，一些国际团队正在开发用于剖宫产腰麻期间血管活性药输注的闭环系统。尽管与手动控制变量输注相比，自动闭环去甲肾上腺素输注具有减少医生干预次数和研究者手动输注可能产生的偏差的优势，但商业用途尚未广泛，该技术目前仅用于研究目的，故不推荐用于临床实践。   

综上所述，当以0.05 µg/kg/min的初始剂量输注去甲肾上腺素预防剖宫产腰麻后的低血压时，虽然固定速率组的一过性低血压发生率明显高于可变速率组， 但在及时干预后，前15分钟血流动力学参数（SBP和HR）的系列变化无显著性差异。由于可变速率组医生干预的频率更高，以及可能存在的剂量偏倚和计算错误，这两种方法都不是最佳的，但在临床上医生干预的频次和需要轻微调整之间的平衡可能不如固定速率组中出现更多短暂性低血压重要。需要探索一种更稳健、更准确及医生干预更少的去甲肾上腺素给药模式。   

结论

当以0.05 µg/kg/min 的初始剂量输注去甲肾上腺素以预防剖宫产腰麻后低血压时，可变速率输注方案（需要更多的医生干预）和固定速率输注方案（经历更多的短暂性低血压）可能都不是最佳的。然而，就临床重要性而言，如何防止产妇出现更多的低血压可能是麻醉医师更为关心的问题。

翻译   ：   盛芝敏   审校   ：   钱小伟 陈新忠  

参考文献：

Sheng ZM, Shen YP, Pan ZB, Zhu M, Sun HT, Liu JP, Qian XW. Comparative study on the manually-controlled variable-rate versus fixed-rate infusion of norepinephrine for preventing hypotension during spinal anesthesia for cesarean delivery. J Clin Anesth. 2022 Jul 30;82:110944. doi: 10.1016/j.jclinane.2022.110944. Epub ahead of print. PMID: 35917774. 

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