新冠疫情爆发后，以传染病疫苗为代表的 mRNA 技术异军突起，市场价值急剧上升。随后，随着载体技术的不断进步和对免疫传感机制的不断了解，mRNA 渐渐走出了传染病疫苗领域，进化成为了一种通用的个性化免疫细胞疗法开发平台，并有望治疗多种实体肿瘤。   mRNA 治疗性肿瘤疫苗的作用原理与一般疫苗相同，在疫苗接种期间，裸露或经由载体递送的mRNA疫苗在抗原呈递细胞（APC）中有效表达肿瘤抗原，促进 APC 活化和免疫应答。由于具有安全、高效、低成本等优势，mRNA 癌症疫苗具有广阔的发展前景。   然而时至今日，仍未有一款 mRNA 治疗性肿瘤疫苗获批上市，这使 mRNA 技术在人类肿瘤治疗领域的应用仍具有一些不确定性     来 源 |  金斯瑞生物   作 者 | Aspen   编 辑 | Dara   2022年8月15日，Gritstone 公司的 Karin Jooss 等人在著名学术期刊 Nature Medicine （IF=87）上发文，详细公布了该公司的一款 mRNA 疫苗免疫治疗候选药物（GRANITE）的I/II期临床中期结果，数据表明这款个性化、基于 mRNA 疫苗和新生抗原的实体肿瘤候选药物可以在患者体内诱发强烈、持久和功能性的肿瘤特异性CD4+和CD8+ T 细胞反应，在一系列疾病环境中具有潜在的广泛适用性[1]。     

01   新生抗原+腺病毒载体+自扩增mRNA     肿瘤细胞中存在着一些能被免疫细胞所识别并能激活免疫系统的异常蛋白质，这些蛋白质由肿瘤细胞基因突变所产生，而不存在于正常细胞，因此叫做新生抗原（Neoantigen）。新生抗原具有较高的免疫原性，一直被视为肿瘤免疫治疗的理想靶点，也因此催生出了一种治疗癌症的新兴策略，即个性化新生抗原免疫疗法。   以重组腺病毒等病毒载体为基础的疫苗策略，能够诱发强大的T细胞反应，具有潜在的临床应用价值。但是人群中广泛存在的抗腺病毒抗体可能减弱腺病毒疫苗传递抗原引发的免疫应答反应。因此，临床上通常使用非人类腺病毒，如黑猩猩腺病毒（ChAd）来代替人类腺病毒递送治疗药物。   以病毒为基础的 mRNA 疫苗已经在一系列癌症和传染病患者中进行了测试。目前使用的 mRNA 疫苗有两类：非复制型和自扩增型。非复制 mRNA 只编码靶抗原，而自扩增 mRNA 疫苗也编码病毒的复制机制，这可以增加抗原表达的持续时间和水平，增强疫苗诱导的免疫应答。因此自扩增 mRNA 技术备受关注。   在最近发表的这项研究中，学者们构建了全新的异源疫苗方案，他们将 ChAd 载体与委内瑞拉马脑炎病毒自扩增 mRNA 相结合，来递送与个性化免疫治疗相关的新生抗原，并在非人灵长类动物（non-human primate，NHP）和晚期实体肿瘤患者中进行了测试和评估。   

02   临床前动物实验：诱导持久的T细胞反应     为了评估这种异源疫苗方案在 NHP 临床前实验中诱发免疫反应的效力和持久性，学者们将6个明确的 NHP 特异性抗原插入到 ChAd68 和自扩增 mRNA 疫苗系统中，然后通过肌肉注射的方式，向恒河猴体内注射 ChAd68，随后在第4、12和20周注射 mRNA 疫苗加强针。

临床前实验治疗方案示意图   监测结果显示，ChAd68 诱导了对所有六种抗原的免疫反应，mRNA 加强针则强化了这种反应。首次疫苗注射32周后，在恒河猴体内仍能检测到T细胞应答反应，这意味着在动物体内接种该疫苗可导致抗原特异性效应记忆T细胞的产生和维持。   此外，在疫苗首次接种80周后，学者们在恒河猴外周血中仍可检测到抗原特异性中央记忆T细胞。106周后，他们发现所检测的接种疫苗的全部恒河猴体内都含有4种或4种以上的 NHP 特异性抗原。   以上结果表明这种异源疫苗方案能够在非人灵长类动物中诱导高效且持久（长达两年）的T细胞应答反应，有望为癌症患者提供长期的治疗效益。   

03   临床试验：  

安全性好，耐受性强，总生存期延长

  据 Gritstone 公司官网所述，接受 GRANITE 个性化免疫治疗的患者首先需要进行临床活检，随后其肿瘤样本会被测序，然后基于该公司专有的 EDGE™ 技术平台可以预测出可能被肿瘤细胞呈递的患者特异性新生抗原，最后设计包括新生抗原在内的个性化免疫疗法，通过肌内注射完成给药[2]。     

GRANITE个性化免疫治疗流程   在本次临床实验中，学者们将该项 mRNA 肿瘤疫苗免疫疗法与免疫检查点抑制剂疗法结合联合用药，这有望最大化发挥免疫治疗的效用。   临床数据显示，该款疫苗安全且耐受性良好，无剂量限制毒性，其副作用反应一般为发热、疲乏、腹泻、肌肉骨骼和注射部位疼痛。严重的副作用反应与已知的免疫检查点抑制疗法相一致，主要为发热、十二指肠炎、转氨酶升高和甲状腺机能亢进。   基于所获得的安全性数据，学者们得出了II期临床用药的推荐剂量，即1012病毒颗粒的 ChAd68 和30 µg的自扩增 mRNA。   此外，学者们还观察到了与动物实验中类似的现象，即接种疫苗52周后，患者体内仍能检测到高水平的肿瘤特异性T细胞，这表明该款疫苗可在人体内诱导长期的T细胞反应。   学者们将患者接种疫苗后产生的特异性新生抗原T细胞进行扩增，再与表达单个人类白细胞抗原（HLA）等位基因的靶细胞进行共培养，加入同源的新生抗原肽，发现与对照组相比，随着时间的推移，活靶细胞数量减少了2.5至6.4倍。这表明患者体内的抗原特异性T细胞可以大规模杀伤呈递同源多肽HLA的靶细胞。

患者T细胞对靶细胞杀伤情况   最后，对参与研究的7名晚期结直肠癌患者的跟踪研究发现，有3名仍旧存活，总体存活率为42.9%，表明有多名患者从治疗中获得了持久的益处。在受试患者中，有两名患者体内循环肿瘤 DNA（ctDNA）得到了完全清除，且体内 ctDNA 水平下降的患者表现出更长的总生存期（OS）。截至今年5月，该组患者中位总生存期已超过18个月，这个数字仍在不断增大[3]。作为对比，体内 ctDNA 水平未下降的患者中位总生存期仅为7.8个月。

受试患者体内ctDNA水平及存活情况   基于这些良好的试验结果，Gritstone 公司正在积极推进多项关于 GRANITE 的临床试验，包括一项针对结肠癌高危II/III期患者的临床II期试验和一项针对新诊断的转移性微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）的临床II/III期试验。

GRANITE的多项临床试验进展 [4]     ●   相关阅读：  

探索生命前沿•聚焦细胞与基因治疗

mRNA技术发展的六个十年

环状RNA（circRNA）:新兴的治疗药物和疫苗

参考资料   [1] Palmer, Christine D., et al. "Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results." Nature Medicine (2022): 1-11.   [2] Gritstone. “Gritstone’s Individualized Neoantigen Immunotherapy GRANITE”. Retrieved Aug 24, 2022 from https://gritstonebio.com/our-pipeline   [3] Gritstone. “Nature Medicine Publishes Interim Results from Gritstone bio’s Phase 1/2 Study of GRANITE, Individualized Neoantigen Vaccine for Solid Tumors”. Retrieved Aug 24, 2022 from https://ir.gritstonebio.com/news-releases   [4] Gritstone. “Building a Pipeline of Immunotherapies”. Retrieved Aug 24, 2022 from https://gritstonebio.com/our-pipeline/#granite    

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