【衡道丨文献】以例学病-磷酸盐尿性间叶肿瘤

骨病变的诊断过程中，临床、影像、病理的三结合至关重要。近日，美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）影像学专家Benson联合病理、耳鼻喉、神经外科、内分泌科多位专家在     《AJNR Am J Neuroradiol》杂志报告了一例磷酸盐尿性间叶肿瘤(     phosphaturic mesenchymal tumors，PMTs），很好的体现了三结合的重要意义。为帮助大家更好的了解这一病种，我们将该文要点编译介绍如下。

武汉市黄陂区中医医院 病理科

王强医师

 病历展示

患者57岁，男性，反复出现股骨、肋骨的不全骨折就诊，病史4年。最初为右侧髋关节疼痛，保守治疗无好转，MRI示左侧股骨大转子下方不全骨折。2年后出现双侧大腿疼痛，诊断为双侧股骨近端大转子下方不全骨折。复阅实验室检查结果，显示为长期低磷血症，此前4年内的血清磷水平1.7-2.1mg/dL；血清钙及甲状旁腺激素水平位于正常范围内。

 诊断

综合上述资料，拟诊肿瘤所致骨质软化症（tumor-induced osteomalacia，TIO）。进一步检测证实低磷血症是由于肾性磷酸盐消耗以及成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）升高所致。患者并无骨骼畸形或骨病家族史，骨密度结果为骨质减少。因此嘱患者行PET（68Ga）DOTATATE检查，目的是为证实有无间叶性肿瘤，而这是大量FGF23产生的常见原因。

PET检查证实左侧颞骨有一局灶病变，高度可疑为患者的致病原因。因此对该处病灶进一步检查。MRI检查，沿着耳蜗岬（cochlear promontory）可见一显著强化病变、顺着咽鼓管直至前方的下股室。前方肿物累及颅底、侵及棘孔；后方肿物接近面神经的膝神经节（geniculate ganglion）。结合PET结果，本例首先考虑为鼓室血管球瘤、伴罕见向前方生长。发生于膝神经节的面部血管球瘤、磷酸盐尿性间叶肿瘤、原发或转移性神经内分泌癌等都需要鉴别。

图1. PET（68Ga）DOTATATE检查，左侧颞骨岩部内可见有放射活性的示踪剂显著摄取。

图2. MRI检查结果，详见正文所述。

进一步CT检查，由于该肿物密度与相邻中耳内、乳突气室内液体密度相当，因此边缘难以评估。不过，CT检查中见肿物侵入并破坏相邻的颅底。进一步问诊，患者的确有长期左侧听力减退、耳闷病史，外耳道无溢液。

图3. MRI检查2天后，颞骨CT平扫，详见正文所述。

耳镜检查，左侧中耳内可见肿物，但相比一般为深红色的典型副节瘤来说，呈淡红色表现。结合影像学及临床病史，本例首先考虑为磷酸盐尿性间叶肿瘤，建议手术切除。

图4. 术前耳镜检查，三角形标记区域示位于左耳中鼓室前部的红色肿物；星号示肿物后方的黄褐色渗出，五角星示砧镫关节。

术中见肿瘤突破中颅窝底、紧邻棘孔后方及侧方；未累及颞下硬脑膜，影像学上的硬脑膜增厚表现可能是反应性的，而不是肿瘤累及。外科医师经过各种努力，最终切除了所有肉眼可见的肿物；术后患者病情平稳，未见脑脊液渗漏或颅神经受损症状。

病理检查，该肿瘤主要为梭形细胞构成，形态温和，细胞核卵圆形；其间穿插鹿角状血管，富于血供。肿瘤内散在粗糙、絮状钙化。瘤细胞的细胞核总体形态单一，核分裂活性低，无肿瘤坏死。免疫组化检测，瘤细胞弥漫阳性表达SSTR2A，不表达CgA、Syn；显色原位杂交检测，瘤细胞弥漫表达FGF23 mRNA。

图5. 肿瘤病理检查结果：HE切片中，肿瘤细胞为形态温和的梭形至星型表现（A），背景为透明样变的基质，伴大量毛细血管网，部分为扩张的鹿角状（A中星号所示），并有特征性的粗糙钙化表现（B）。免疫组化检测，肿瘤表达SSTR2A（C）；显色原位杂交检测，肿瘤表达FGF23 mRNA.

综合上述结果，本例确诊为形态学良性的磷酸盐尿性间叶肿瘤。

 小结

磷酸盐尿性间叶肿瘤极为罕见，主要发生于骨及结缔组织。患者一般为中年人，确诊年龄平均44-48岁，儿童病例有极少报道。无明显性别差异。该肿瘤无明显好发部位，可见于任何骨组织或软组织部位，皮肤受累不常见。半数以上位于四肢，最常见为股骨。对头颈部来说，最常见为鼻腔鼻窦，其次为上颌、下颌。尽管该肿瘤组织学表现为良性，但也有恶性转化及转移的罕见病例报道。

临床上，磷酸盐尿性间叶肿瘤伴肿瘤所致骨质软化症，也称为肿瘤性骨质软化症（oncogenic osteomalacia），是一种副肿瘤综合征，特征是骨母细胞活性广泛降低。这是因为该肿瘤分泌的FGF23为肽类激素样的磷酸盐水平调节因子，可降低肾近曲小管对磷酸盐的重吸收，导致尿液中大量排出；由此导致骨的钙磷动员受抑制、骨母细胞活性受抑制，进而产生广泛的低血磷性骨质软化症。患者表现为骨痛、不全骨折、渐进性肌无力。

需要注意的是，最近报道了这一病种的非磷酸盐尿性罕见亚型。对这种情况的阐述不一，有人认为可能是产生了极少量的FGF23，或者患者有其他代偿机制；也有人认为肿瘤所产生的FGF23蛋白异常或无活性。

由于磷酸盐尿性间叶肿瘤罕见，因此临床医师对其认识不足早已为人诟病。很多患者甚至在确诊前数年、数十年就有症状。该肿瘤的诊断一般需结合临床病史、实验室检查结果、影像学检查结果。较为特异的是低血磷、肾功能正常患者的血清FGF23水平升高，则高度提示磷酸盐尿性间叶肿瘤。

就肿瘤所致骨质软化症来说，其实多种肿瘤均可出现这一表现，一般是间叶源性，如孤立性纤维性肿瘤、巨细胞肿瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤。大部分导致骨质软化症是分泌FGF23所致，但并非全部如此。部分是分泌多种其他因子导致的，如frizzled相关蛋白4、FGF7、细胞外基质磷酸糖蛋白。对于肿瘤所致骨质软化症来说，唯一确定的治疗方案就是手术切除相关肿瘤，且可以达到生化水平和副肿瘤综合征所致表现的完全恢复。

由于磷酸盐尿性间叶肿瘤常有局部侵袭性，因此需广泛切除、达到切缘无瘤。尽管有局部复发的报道，但手术切除可治愈约90%的病例。有肿瘤残余的情况下，可行冷冻消融。无法切除的肿瘤，已有针对FGF23的完全人源化单克隆抗体布洛舒单抗（burosumab），可达到生化及症状的缓解，最近FDA已批准其应用。

就组织学诊断来说，磷酸盐尿性间叶肿瘤富于血管，瘤细胞为形态温和的梭形至星型表现，背景为独特的黏液样或黏液软骨样基质，伴絮状钙化。该肿瘤高达50%的比例可见FN1-FGFR1融合或FN1-FGF1融合，由此激活FGFR1通路、导致FGF23基因及蛋白的水平升高；这一相关异常可通过rtPCR、显色原位杂交或免疫组化的方法检测出来。

组织学诊断来说，磷酸盐尿性间叶肿瘤需鉴别孤立性纤维性肿瘤、间叶性软骨肉瘤、副神经节瘤。孤立性纤维性肿瘤虽然也有鹿角状血管、形态类似的温和表现梭形细胞，但并无该肿瘤特征性的基质和钙化，也不表达SSTR2A或FGF23。间叶性软骨肉瘤的细胞为恶性表现小圆细胞，无该肿瘤特征性钙化，也不表达FGF23。富于血管的副神经节瘤有时形态学可能类似该肿瘤，但免疫组化可以做出鉴别。尽管副神经节瘤也富于血管，但并无该肿瘤特征性的软骨黏液样基质和钙化；且副神经节瘤为特征性的带状结构。

 Take-home Messages

• 磷酸盐尿性间叶肿瘤极为罕见，且与肿瘤所致骨质软化症有关；

• 该肿瘤较小，几乎可见于身体的所有部位，且常被误判为更常见的恶性肿瘤；

• 手术切除肿瘤，患者的骨质软化症可以得到恢复；

• 组织学上，磷酸盐尿性间叶肿瘤中有少见的透明样基质，并有钙化，辅助检查常见FGF23 mRNA表达。

参考文献

Benson JC, Trejo-Lopez JA, Nassiri AM, et al. Phosphaturic Mesenchymal Tumor.AJNR Am J Neuroradiol. 2022;43(6):817-822.

doi:10.3174/ajnr.A7513

设计：鹏飞

编辑：yy

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