​遗传多态性和肾结石：系统综述和荟萃分析

Genetic Polymorphisms and Kidney Stones Around the Globe: A Systematic Review and Meta-Analysis

Mohammadi A, Shabestari AN, Baghdadabad LZ, Khatami F, Reis LO, Pishkuhi MA, Kazem Aghamir SM. Genetic Polymorphisms and Kidney Stones Around the Globe: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Genet. 2022 Jun 30;13:913908. doi: 10.3389/fgene.2022.913908. PMID: 35846117; PMCID: PMC9280078.

全球遗传多态性和肾结石：系统综述和荟萃分析

目的：本研究探讨了复发性肾结石与遗传多态性之间的联系。方法：肾结石病例与对照组多态性的Meta分析。截至2021年5月30日，使用关键字检索了四个电子数据库（PubMed，SCOPUS，EMBASE和Web of Science），使用关键字：“肾结石”或“肾结石”或“尿石症”或“肾结石”或“尿路结石”和“基因组”或“遗传”或“突变”或“单核苷酸多态性”。计算了福里斯特图、OR、95% CI、卡方（χ2）检验和异质性指数（I2）。只有纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）≥6的研究被纳入质量控制，而Funnel，Begg's和Eager的绘图评估了发表偏倚。普罗斯佩罗：CRD42022250427。结果：在7，671篇检索的文章中，有72篇被纳入。VDR（OR：1.20;95%CI：1.06–1.36）、CASR（OR = 1.24;95% CI：1.01–1.52）、骨桥蛋白（OR = 1.38;95% CI：1.09–1.74）和尿激酶基因（OR = 1.52;95% CI：1.02–2.28）中的多态性与尿路结石形成的风险显著相关，而Klotho基因显示出保护作用（OR = 0.75;95% CI： 0.57–0.99）。VDR基因多态性在亚洲人中很常见，而CASR多态性在欧洲和北美人群中很常见。结论：石头形成的多因素性质，强调环境因素的作用，可能会解释文献中相互矛盾的结果。虽然VDR，CASR，骨桥蛋白和尿激酶基因的多态性与尿路结石形成有关，但Klotho基因显示出保护作用。

介绍

尿石症是一个世界性问题，发病率和患病率不断上升（全世界从5%到20%不等），并且具有巨大的健康和社会经济负担（Trinchieri，2008;刘等人，2018）。如果临床医生可以预测高风险患者，在复发性肾结石患者及其亲属中，如果这些患者将受益于定制治疗、可控的生活方式以及通过必要的有组织证据的持续检查，则这是有利的。尿石症是一种依赖于遗传和环境因素的复杂疾病（Curhan等人，1993;艾斯纳和戈德法布，2014;Mohammadi等人，2021）。

单核苷酸多态性（SNP）是最常见的群体依赖性遗传变异。SNP是种族依赖性变异，通常发生在一个人的DNA中。它们几乎每1000个核苷酸中出现一次，这意味着一个人的基因组中大约有400万到500万个SNP。特别是，人群中的遗传变异可能会为表现出这种多因素疾病（包括肾结石形成和复发）带来重大风险（Howles和Thakker，2020;辛格等人，2021）。

相关SNP的研究将有助于识别有肾结石复发风险的个体，确定病理生理学机制，并确定药物治疗的新靶点（Mittal等人，2008）。然而，尽管已经确定了几个与复发性肾结石相关的基因，但研究结果并不一致。一些荟萃分析可以评估一个或两个靶向基因，如维生素D受体（VDR），钙敏感受体（CASR）和尿激酶（Li等人，2013;Amar等人，2020a;Tabaei等人，2021）。尚未报道评估所有遗传多态性与肾结石之间关联的荟萃分析。因此，我们进行了系统评价和荟萃分析，以全面评估现有文献中遗传多态性与复发性肾结石之间可能存在的关联。

材料和方法

搜索策略

我们根据系统综述和荟萃分析（PRISMA）指南进行了综述（Page等人，2021）。该评价于 https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=250427 年在国际前瞻性系统综述注册（PROSPERO：CRD42022250427）。使用了四个电子数据库，PubMed，SCOPUS，EMBASE和Web of Science，最后一次检索更新是2021年5月30日。应用了以下主题术语和关键字：“肾结石”或“肾结石”或“尿石症”或“肾结石”或“尿路结石”和“基因组”或“遗传”或“突变”或“单核苷酸多态性”。有关关键字和搜索命中的详细信息，请参见（补充文件 S1）。

纳入和排除标准

感兴趣的结果包括基因多态性与复发性肾结石之间的关联。纳入标准：可用于确定优势比 （OR）、95% 可信区间和相关 p 值（p < 0.05）的数据。排除标准：不相关的标题和摘要、病例报告、定性研究、体外实验、动物研究、会议或海报摘要、重复数据、书籍章节、信件、评论、人口统计数据不足以及无法获得详细数据或全文。

数据提取

两名调查员在第三名调查员的监督下独立进行质量评估和数据提取。通过纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究的方法学质量，并且在meta分析中仅考虑质量评分为6或更高的研究。对于所有研究，除了基因多态性和复发性肾结石之外，提取的信息还包括：第一作者，国家，大陆，种族和出版年份。我们还收集了高加索人的亚种群进行进一步分析。

统计分析

使用Hardy-Weinberg平衡（HWE）值为每个遗传模型（等位基因和基因型）单独计算优势比（OR）及其相关的95%置信区间（CI）的效应估计值。然后，使用森林图显示OR的汇总估计值，相关的95%CI用于确定尿石症风险与SNP之间的关联程度。卡方 （χ2）检验和异质性指数 （I2）检验考虑了研究之间异质性的可能性。采用随机效应方法补偿研究间异质性的高值（I2>50%）。

我们还对异质性的可能来源进行了亚组分析，包括大陆和特定的SNP.在单独的表格中报告了高加索患者亚群的研究结果，以呈现该特定亚组中基因和SNP的分布。最后，我们使用Funnel，Begg's和ecight的图来评估本研究数据中发表偏倚的可能性，并采用定性方法进行推断。

结果

在不同数据库中检索的7671篇文章中，156篇文章，包括VDR基因多态性（n = 72），CASR（n = 40），骨桥蛋白（OPN）（n = 20），尿激酶（n = 7）和Klotho基因（n = 16）有资格获得系统评价。在meta分析中纳入了72篇文章，以估计肾结石病例与对照组基因表达的总体比值比（OR）（图 1).每个基因的OR的一般估计值以森林图表示，然后是按大陆和SNP亚组进行的亚组分析。本meta分析中I平方的观测值高于50%，因此通过分析采用随机效应方法。流程图一描述了我们文章的摘要。

图 2显示了VDR的OR汇总估计值约为1.20（95%CI：1.06-1.36），揭示了两个研究组之间的显着差异。在图 3和图 4，该基因的亚组分析显示，亚洲患者总体OR为1.24（95%CI：1.08-1.42）的显着关联。然而，在欧洲和北美研究亚组中估计的OR是微不足道的（OR = 0.99;95%CI：0.75-1.32，OR = 1.56;95%CI：0.48-5.10）。在SNP亚组中，OR的总体估计值为rs2228570，显示出显着的关系（OR = 1.28;95%CI：1.01–1.62）。其他SNP的结果，包括rs1544410（OR = 1.14;95%CI：0.9–1.43），rs731236（OR = 1.3;95%CI：0.99–1.70）和rs7975232（OR = 1.04;95%CI：0.83–1.31）显示不显着的值。

图 5,图 6和图 7展示 CASR 的荟萃分析。该基因的OR总体估计显示出显着的关联（OR = 1.24;95%CI：1.01-1.52）。欧洲和北美患者的OR具有统计学意义（OR = 1.56;95%CI：1.10-2.22，OR = 1.31;分别为95%CI：1.02-1.67），而在亚洲亚组中则没有意义（OR = 1.02;95%CI：0.75-1.39）。对于SNP亚组，rs1801725和rs1501899分别作为危险因素，OR值分别为1.44（95%置信区间：1.06-1.97）和1.65（95%置信区间：1.08-2.51）。rs1042636 和 rs1801726 没有显示出显著的比值比（OR = 1.24;95%CI：0.66–2.33，OR = 1.08;95% CI：0.73–1.60）。同样，对rs7652589（OR = 1.22;95%CI：0.81–1.84），rs6776158（OR = 2.05;95% CI：0.88–4.76）和rs10190（OR = 1.0;95%CI：0.70–1.42）的研究也没有显示出统计学上的显着关联。

图 8显示了具有保护作用的Klotho基因的OR汇总估计值（OR = 0.75;95%CI：0.57-0.99）。关于该基因的所有研究都是在亚洲国家进行的，不可能按大陆进行亚组分析。根据图 9，在rs3752472中观察到显着的保护比值比（OR = 0.4;95%CI：0.25–0.65）。其他SNP亚组的估计OR包括rs1207568（OR = 0.94;95%CI：0.37–2.35），rs650439（OR = 0.91;95%CI：0.72–1.14），rs577912（OR = 1.08;95%CI：0.71–1.65），rs9536314（OR = 1.02;95%CI：0.59–1.78），rs564481（OR = 0.62;95%CI：0.35–1.09）不显着。与骨桥蛋白（OPN）的OR相关的结果显示在图 10和图 11.该基因也显示出显着的关联（OR = 1.38; 95%CI：1.09–1.74）。关于该基因的所有研究都是在亚洲国家进行的，按大陆进行亚组分析是不可能的。rs1126616（OR = 2.66;95% CI：1.24–5.68）、rs2728127（OR = 1.96;95%CI：1.44–2.68）和 rs9138（OR = 2.32;95% CI：1.80–2.98）的亚组存在显著的比值比。此外，我们发现rs2853744（OR = 0.69;95%CI：0.53–0.89）和rs4754（OR = 0.65;95% CI：0.45–0.94）的OR值显着，作为对肾结石的保护性多态性。该基因的其他SNP亚组中估计的OR没有统计学意义。rs11439060（OR = 1.02;95% CI：0.76–1.37）和 rs11730582 （OR = 1.05; 95% CI：0.85–1.30） 观察到弱且不显著的关联。

最后，我们对尿激酶（图 12和图 13).比值比有统计学意义（OR = 1.52;95% CI：1.02–2.28）。在rs4065的SNP亚组中也发现了显着的关联（OR = 1.79;95% CI：1.04–3.11），但其他SNP亚组中的值没有统计学意义（rs2227564，OR = 1.95 CI：0.72–1.38和rs2074725，OR = 1.12;95% CI：0.44–2.89）。表 1显示了与基因及其SNP在高加索亚群中的作用相关的OR结果。这个种族在土耳其，加拿大和意大利被发现。意大利和加拿大的两项研究显示，SNP亚组rs1801726对CASR具有保护性OR（OR = 0.49; 95%;CI：0.17–1.42）和（OR = 0.95;95% CI：0.42–2.13），而意大利的一项先前研究将这种SNP确定为危险因素（OR = 1.32; 95%;CI：0.35–5.00）。在三项不同研究中评估的另一项SNP是rs1801725（OR = 1.23;95%CI：0.71–2.12，OR = 1.04;95% CI：0.68–1.58，OR = 1.64;95% CI：1.09–2.46）。仅在Hamilton等人的一项研究中估计值才有意义（OR：1.64; 95%;CI：1.09–2.46）。此外，加拿大对rs1042636的研究表明，OR = 1.45的微不足道;95%;CI：0.78–2.69 和 OR = 1.60;95%;CI：0.53-4.83，而该值在意大利的一项研究中具有很强的意义，OR = 5.20;95% 置信区间：1.71–15.79.

讨论

尿路结石病是一种具有多因素病因的复杂现象，在不同大陆和气候中的发病率各不相同（亚洲为5-20%，欧洲为5-9%，北美为7-13%）（;Sorokin等人，2017）。最常见的尿路结石是草酸钙，磷酸钙，鸟粪石，尿酸和胱氨酸（Zhang等人，2021）。饮食习惯，职业，代谢紊乱，尿路异常，气候和遗传因素被提出有助于结石形成（Mehrsai等人，2019;伍德等人， 2019;易卜拉希米等人，2021;Fakhr Yasseri等人，2021）。已经做出了许多努力来阐明遗传因素，特别是单核苷酸多态性（SNP）在肾结石疾病中的作用。然而，结石形成的多因素性质阻碍了单独考虑SNP。此外，关于特异性SNP在肾结石形成中的作用的研究结果相互矛盾（Monico和Milliner，2012;刘等， 2014;Palsson et al.， 2019;弗拉基米罗夫娜等人，2020）。我们的系统综述和荟萃分析回顾了过去20年的文献，以评估大多数被引用的SNP在不同大陆结石形成中的作用，为临床医生收集有关遗传学在结石形成中的作用的相关数据。

与肾结石疾病相关的文献中研究最多的基因是维生素D受体基因（VDR）。VDR基因在钙代谢中起重要作用，位于人类染色体12q13-12q14中（Taymans等人，1999;Gunes等人，2006）。VDR基因有四种主要的遗传变异，包括rs2228570（FokI），rs731236（TaqI），rs7975232（ApaI）和rs1544410（BsmI）（Mossetti等人，2003;Seo等人， 2010;杨等， 2019a;Amar等人，2020a）。从1998年到2021年，有72篇研究不同SNP在VDR基因中的作用的文章被纳入荟萃分析（Ruggiero等人，1998;杰克曼等人，1999;陈等人， 2001;西岛等人， 2002;莫塞蒂等人，2003年;绍刚等， 2003;Özkaya等人，2003;Mossetti等人， 2004;Relan等人， 2004;Rendina et al.， 2004;Gunes等人，2006;佛朗哥等人， 2007;刘等， 2007;Moyano et al.， 2007;Seyhan等人， 2007;米塔尔等人， 2010;Seo等人， 2010;Aji et al.， 2012;Basiri et al.， 2012;王等人， 2012;Aykan等人， 2014;Guha等人， 2015;Aykan等人，2016;Cakir et al.， 2016;Goknar et al.， 2016;Aghamir等人，2017;Rendina et al.， 2017;Subasi et al.， 2017;王等， 2017;Ergon et al.， 2018;Amar等人，2019;杨等， 2019a;杨等人， 2019b;黄等人， 2019;李等人， 2019;贾瓦德和阿瓦德，2020）。森林样地中每个 SNP 的 OR 总体估计值。VDR的OR汇总估计值约为1.20（95%CI：1.06-1.36），显示两个研究组（肾结石患者和健康对照组）之间存在显着差异。

在病例组和对照组之间有显著差异的研究中，Nishijima等人评估了TaqI和ApaI在肾结石发病机制中的作用。他们得出结论，TaqI Tt和tt基因型在肾结石患者中的发生率显着更高，结石形成的风险增加5.2倍。然而，健康患者和肾结石患者之间的ApaI没有显着差异（Nishijima等人，2002）。Ozkaya等人发现肾结石患者的ApaI AA基因型显着更高（OR：2.27，CI = 1.21-3.42）（Özkaya等人，2003）。在Redina等人和Relan等人的两项不同研究中，与肾结石相关的唯一基因型是rs1544410（BsmI），ORs分别为2.03和1.81（Relan等人，2004;Rendina et al.， 2004）。此外，Relan等人得出结论，rs 2228570（FokI）与肾结石有关（OR：3.06;CI = 1.7–5.53） （Relan et al.， 2004）.在Bid等人的一项研究中，rs 2228570（FokI）与肾结石疾病有关（OR：3.11;CI = 1.88–5.17） （Bid et al.， 2005）。Mittal等人还发现了rs 2228570（FokI）与尿石症的关系（OR：3.41;CI = 1.98–5.87） （Mittal et al.， 2010）.在Wang等人的一项研究中，rs731236（TaqI）是VDR基因中的显着多态性，OR为11.5（CI = 6.41-20.6）（Wang等人，2012）。

在图 3,图 4，该基因的亚组分析显示，亚洲患者具有显着的相关性，总体OR为1.24（95%;CI：1.08–1.42）。然而，在欧洲和北美研究亚组中估计的OR是微不足道的（OR = 0.99;95%CI：0.75-1.32，OR = 1.56;95%CI：0.48-5.10）。在SNP亚组中，OR的总体估计值为rs2228570，显示出显着的关系（OR = 1.28;95% CI：1.01–1.62）。在Imani等人的一项研究中，他们在一项系统评价中研究了VDR基因多态性对肾结石风险增加的作用。他们的结果没有证实FokI，TaqI，BsmI和ApaI与肾结石的关联。然而，ApaI和TaqI SNP与东亚和高加索人群的尿石症有关。我们的结果显示，总体合并荟萃分析存在显著关联（OR：1.20;95% CI：1.06–1.36）。在亚组分析中，rs2228570（FokI）与尿石症显示出显着的关系（OR = 1.28; 95% CI：1.01–1.62）（Imani等人，2020）。

CASR基因变异是探索的以下基因。CASR是属于G蛋白的二聚体膜蛋白。它主要存在于甲状旁腺和Henle小管的厚上肢中，并保留钙稳态（Brown等人，1993）。我们的研究共纳入了22项研究（Vezzoli等人，2002;Corbetta等人， 2006;Scillitani et al.， 2007;Vezzoli等人， 2007;汉密尔顿等人， 2009;Shakhssalim等人，2010;周等人， 2011;Kim等人， 2011;Han et al.， 2013;Vezzoli等人， 2013;Guha等人， 2015;Vezzoli et al.， 2015;丁等， 2017;李等人， 2018;周等， 2018;陈等， 2019;Litvinova et al.， 2021）.Corbetta等人的一项研究评估了94名原发性甲状旁腺功能亢进患者关于CASR基因变异。他们得出结论，R990G多态性与甲状旁腺功能亢进参数有关。该变异型R990G（rs1042636）与复发性尿石症（OR：3.76;CI = 1.39–10.22） （Corbetta et al.， 2006）.在Vezzoli等人的一项类似研究中，在124名没有尿石症病史的高钙血症患者中，他们发现与健康的正常钙化患者相比，R990G多态性与高钙化状态有关（OR：5.2;CI = 1.71–15.79） （Vezzoli et al.， 2007）.

Shakhssalim等人评估了99例复发性尿路结石患者的CASR多态性，与107例健康对照组相比。他们发现990G（rs1042636）和986S（rs1801725）与复发性钙尿石症（ORs：7.24和2.62，分别）有关（Shakhssalim等人，2010）。在Vezzoli等人的两项不同研究中，rs1501899（OR：2.07;CI = 1.37–3.13）、rs6776158 （OR：3.17， CI：2.14–4.7） 和 rs1042636 （OR：1.88;CI：1.17–3.04）与结石形成有关（Vezzoli等人，2013;Vezzoli等人，2015）。Guha等人的一项研究显示，rs1042636（OR：2.46;CI：1.64–3.69） 和 rs1801725 （OR：3.09;CI：CASR基因的1.97-4.85）与尿石症有意义地相关（Guha等人，2015）。在Ding等人的一项研究中，rs1042636（OR：1.52;CI：1.09-2.12）被认为是结石形成的危险因素（Ding等人，2017）。Li等人证实了CASR rs7652589多态性在中国人群结石病发展中的作用（Li等人，2018）。

在我们的荟萃分析中，CASR基因的OR总体估计显示与结石形成显着相关（OR = 1.24;95%CI：1.01-1.52）。在按大洲划分的亚组分析中，OR仅在欧洲和北美患者中具有统计学意义（OR = 1.56;95% CI：1.10–2.22，OR = 1.31;95% CI：1.02–1.67，分别）。关于SNP亚组，rs1801725和rs1501899是尿石症的危险因素，OR值分别为1.44（95%CI：1.06-1.97）1.65（95%CI：1.08-2.51）。

第三个评估的基因是Klotho基因。该基因是一种具有葡萄糖醛酸酶活性的1型跨膜蛋白，在肾钙和磷酸盐稳态中具有作用（Telci等人，2011）。在五项研究中，评估了十个Klotho基因变异（Telci等人，2011;徐等， 2013;Gürel等人，2016）。Telci等人评估了Klotho基因中的三种SNP，并发现了rs3752472对尿石症的保护作用（Telci等人，2011）。在Xu等人的一项研究中，他们评估了Klotho基因多态性与肾结石之间的关系。他们得出结论，Klotho基因的rs3752472多态性对结石形成具有保护作用（OR：0.66;CI = 0.44–0.99） （Xu et al.， 2013）.Gurel等人研究了Klotho基因多态性，发现rs1207568变异对结石形成具有保护作用（OR：0.41;CI：023–0.73） （Gürel et al.， 2016）.

我们的分析表明，Klotho对感兴趣的结果具有保护作用（OR = OR = 0.75; 95% CI：0.57–0.99）。关于该基因的所有研究都是在亚洲国家进行的，因此我们没有按大陆进行亚组分析。根据图 9，仅在rs3752472中观察到显着的保护性比值比（OR = 0.58; 95% CI：0.39–0.86）。

以下被评估的基因是骨桥蛋白（Liu等人，2010）。骨桥蛋白是一种多功能糖基化磷酸化蛋白。许多人类和动物研究已经提出这种基因多态性作为肾结石形成的一个因素（Katsuma等人，2002）。Yamate等人研究了骨桥蛋白在遗传性肾结石病例中的作用。他们发现rs1126616在肾结石病例中显着检测到（OR：13.86; 95% CI：2.87–67.04）（Yamate等人，2000）。Gao等人评价了骨桥蛋白多态性对76例尿石症患者的作用。他们发现与健康患者相比，肾结石患者rs1126616变异显着差异（OR：12.48; 95% CI：1.5-103.54）（Gao等人，2005）。Gogebakan等人对肾结石患者骨桥蛋白多态性进行了另一项研究。他们的研究结果揭示了rs1126616多态性在肾结石发展中的作用（OR：2.01; 95%;CI = 1.08–2.72） （Gögebakan et al.， 2010）.

在Tekin等人的一项研究中，他们评估了65名肾结石儿科患者关于OPN基因多态性。rs1126616在肾结石病例中显着发现（OR：2.66; 95% CI = 1.24–5.73）（Tekin等人，2012）。Safarinejad等人在342名草酸钙结石患者中评估了骨桥蛋白基因中的SNP。他们的结果显示rs28357094 TT基因型（OR：2.52; 95% CI = 1.74–3.79;p = 0.021），rs2728127 GG 基因型 （OR：2.64; 95% CI1.42–4.81;p = 0.002），rs2853744 GG 基因型 （OR 1.68; 95% CI：1.22–3.87;p = 0.003）与肾结石有很强的关系。然而，rs9138 AA基因型对结石形成具有保护作用（OR 0.62，95% CI 0.47–0.81;p = 0.004） （Safarinejad et al.， 2013）.Tugcu等人评估了127名尿石症患者的OPN基因多态性，发现rs1126616多态性在病例组和对照组之间有显着差异（OR：2.94; 95%CI = 1.63-5.32）（Tugcu等人，2013）。Amar等人在OPN基因中发现了三种与结石形成相关的SNP。rs2853744：G > T、rs11730582：T > C 和 rs11439060：delG > G 与结石形成显著相关 （OR = 3.14;p = 0.006， OR = 1.78;p = 0.006 和 OR = 1.60;p = 0.012，分别）（Amar等人，2020b）。

在Sho等人的一项研究中，他们评估了OPN多态性在肾结石形成中的作用。在他们的研究中，在230名肾结石患者中对三种SNP，包括rs28357094，rs11439060和rs11730582进行了基因分型。与对照组相比，唯一与肾结石相关的SNP是rs11439060（OR：1.55;95%置信区间（CI）= 1.08-2.22）（Xiao等人，2016）。

我们与骨桥蛋白的OR相关的结果显示在图 10,图 11.该基因总体上也显示出显着的影响（OR = 1.38; 95%CI：1.09–1.74）。rs1126616 （OR = 2.66; 95%CI：1.24–5.68）， rs2728127 （OR = 1.96; 95%CI：1.44–2.68） 和 rs9138 （OR = 2.32; 95%CI：1.80–2.98） 与肾结石风险相关。该基因的其他SNP亚组中估计的OR没有统计学意义。

最后一个被评估的基因是尿激酶。尿激酶是一种在肾脏中产生的多功能蛋白质。肾结石抑制的提出机制影响草酸钙结晶（Wagner等人，1996;Morovvati et al.， 2016）。在Tsai等人的一项研究中，他们研究了尿激酶基因多态性在153例复发性钙结石患者中的作用。他们的研究结果表明，尿激酶基因3′-UTR C / T多态性是结石形成的危险因素（OR：3.088;95%CI = 1.06-8.99，p <0.05）（Tsai等人，2002）。在Mittal等人的一项类似研究中，他们没有发现尿激酶基因3′-UTR C / T（rs4065）多态性与结石形成风险之间的关系（OR：1.78;95%可信区间= 0.92-3.44）（Mittal等人，2006）。Ozturk等人评估了3′-UTR C/T多态性在尿石症中的作用。他们没有发现这种多态性与钙结石形成之间存在任何关系（OR：1.12;CI = 044–2.89）。然而，这种多态性在儿童和复发性尿路结石病例中更常见（Ozturk等人，2008）。Kim等人评估了3′-UTR C>T（rs4065）多态性在韩国人群肾钙结石中的作用。患者和对照组之间关于这种多态性没有显着差异（OR：1.23;CI = 085–1.79） （Kim et al.， 2011）.在Hagikure等人的一项研究中，他们评估了P141L（rs2227564）和3′-UTR C>T（rs4065）在日本人群中232名钙结石患者中的作用。他们的研究结果显示这两种多态性与尿石症风险之间没有明确的关系（OR：1.00;CI = 072–1.38 和 OR：093;CI = 0.6–1.43，分别）（Hagikura等人，2013）。Jawad等人评估了3′-UTR C>T（rs4065）多态性在伊拉克人群肾钙结石中的作用。这种多态性与结石形成的风险之间存在显着关系（OR：3.84;CI = 2.24–6.58） （Kim et al.， 2011）.

图 12,13描述尿激酶基因多态性的荟萃分析。总体比值比在统计学上不显著（OR = 1.52;95%CI：1.02–2.28）。在rs4065（OR = 1.79;95%CI：1.04–3.11）的SNP亚组中也发现了显着的关联，但其他SNP亚组中的值没有统计学意义（rs2227564，OR = 1;95%CI：0.72–1.38）和（rs2074725，OR = 1.12;95%CI：0.44–2.89）。

我们研究的总体发表偏倚（图 14,图 15,图 16）是可以接受的。我们研究的一个显着结构是，我们分别评估了高加索种族在石头形成中的作用。这种分类的主要原因是许多研究表明，高加索种族显着影响了多态性（Vezzoli等人，2002;Corbetta等人， 2006;Scillitani et al.， 2007;Vezzoli等人， 2007;Ozturk et al.， 2008;汉密尔顿等人， 2009;Gögebakan等人，2010）。该研究中包括的高加索种族的三个国家是;意大利、土耳其和加拿大。一些研究提到，高加索亚群与尿石症风险增加有关，并且该亚群具有全球分布（Riley等人，2018）。

Vezzoli等人发现CASR基因多态性（rs1042636）与该种族的肾结石风险相关（OR：5.20;CI = 1.71–15.79）。Hamilton等人的一项研究发现CASR基因多态性（rs1801725）与肾结石（OR：1.64;CI = 1.09–2.46）在高加索人群中。Gögebakan等人在高加索人群中发现了骨桥蛋白基因多态性（rs1126616）与肾结石之间的关联（OR：2.01，CI = 1.08-3.72）（Gögebakan等人，2010）。

我们的研究有一些局限性。首先，一些研究是在亚洲进行的，但我们没有任何关于患者种族的数据。多种族可被视为混杂因素。第二个是将搜索限制为仅搜索英语文章。第三，大多数关于骨桥蛋白，Klotho和Urokinase基因多态性的研究都是在亚洲进行的，因此我们建议在其他大陆（包括欧洲和北美）对这些基因进行更多研究。

打赏