【衡道丨干货】复合经典霍奇金淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的临床病理特点

经典霍奇金淋巴瘤（CHL）和滤泡性淋巴瘤（FL）是来源于生发中心B细胞的淋巴瘤，这两种淋巴瘤的生物学特征有很大不同。CHL和FL可能同时累及相同的解剖部位，称为复合淋巴瘤，病理术语称为复合经典霍奇金淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤（CHLFL）。CHLFL较为罕见且预后不良，目前对CHLFL的诊断具有挑战性且缺乏对其认知的共识。

2022年6月，梅奥医学研究所血液病中心和中山大学肿瘤防治中心病理科的Ji Yuan博士团队在顶尖期刊American Journal of Surgical Pathology（IF=6.394）上发表题为“Composite Classic Hodgkin Lymphoma and Follicular Lymphoma：A Clinicopathologic Study of 22 Cases With Review of 27 Additional Cases in the Literature”的文章，对CHLFL的临床病理特征做出了详细的总结归纳，现将该文要点编译总结如下。

甘肃省人民医院病理科

主治医师  陈旭

 临床表现  

（  1）在CHLFL中，CHL和FL成分同时累及相同的解剖部位，最常见的淋巴结受累部位是腹股沟和颈部淋巴结。

（2）CHLFL好发于中老年人，平均年龄为61岁（年龄范围为43岁至82岁），多数患者的肿瘤分期为III-IV期，预后较差。

图1、（A）文献报道和本研究的队列中CHLFL患者的总体生存期（n=26）。（B）本研究的队列的总体生存期（n=14）与文献报道中的患者（n=12）相比无统计学差异（P=0.12）。

 组织学特点：  

CHL成分占整个肿瘤总数的5%至90%，其余为FL，可在淋巴结的不同区域观察到CHL和FL。在CHL成分中，枭眼（HRS）细胞总是存在于淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和上皮样组织细胞的混合性炎症背景中。超过80%病例的CHL成分符合混合细胞型的标准，在少数病例中，CHL表现为陷窝细胞结节，周围为胶原纤维化带。FL成分由不同数量的中心细胞和中心母细胞组成，低级别（1-2级）和高级别（3A和3B）成分均可见。

图2、CHLFL形态学模式。（A）CHL（左）和FL（右）分布在淋巴结的不同区域。（B）CHL（箭头）存在于FL结节之间的滤泡间区域。（C和D）混合性炎症细胞背景下的HRS细胞。

 免疫组化，流式细胞术、原位杂交及基因检测和改变  

（1）免疫组织化学染色

在CHL成分中，HRS细胞的PAX5和CD30染色均呈阳性。60%病例的HRS细胞CD15和CD20染色阳性，29%病例的HRS细胞BCL2阳性，个别病例的HRS细胞CD45染色阳性。HRS细胞的CD10染色均呈阴性。在4/16（25%）的病例中检测到EBER原位杂交阳性。

对于FL成分，瘤细胞的CD20、CD45和BCL6染色均为阳性，90%病例的瘤细胞CD10染色阳性。95%病例的瘤细胞BCL2染色阳性。所有病例的FL细胞CD15、CD30和EBER原位杂交均为阴性。

图3、CHLFL的免疫组化结果。HRS细胞PAX5（A）、CD30（B）、CD15（C）、BCL6（E）和BCL2（F）阳性，但CD45（D）阴性；滤泡性淋巴瘤细胞的CD20（G）和CD10（H）呈阳性，并且异常共表达BCL2（I）。

（2）流式细胞术改变

 4例患者进行了流式细胞术免疫表型研究。其中2例患者中检测出CD10阳性的单型性B细胞，其余2例为阴性。

（3）B细胞克隆性检测及荧光原位杂交

2例患者进行了IGH重排分析，均显示B细胞单克隆性IGH重排。部分患者出现BCL2重排，FISH显示CHL的HRS细胞和FL细胞中均存在BCL2重排（图4），表明两种成分之间存在克隆关系。

图4、FL细胞和HRS细胞（插图箭头）均通过FISH（绿色信号IGH，红色信号BCL2）显示IGH/BCL2融合（黄色信号）。

总   结

CHLFL的诊断具有挑战性。首先，CHLFL非常罕见，因此病理医师可能不熟悉这一疾病，较少考虑该种疾病。

其次，CHLFL的形态学特征迄今为止还没有很好地描述，HRS细胞不仅在CHL中发现，也在包括典型FL在内的其他淋巴增生性疾病中发现。最后，CHL和FL成分的百分比是可变的，常规的流式细胞术免疫表型分析，虽然对检测FL非常有效，但通常不能检测CHL的HRS细胞。

CHLFL的CHL和FL成分通常是相互不同的，累及同一个淋巴结的不同区域。CHL成分可以在FL结节之间出现，CHL成分包括HRS细胞和典型的混合性炎症细胞背景，伴或不伴纤维化。在一小部分FL病例中可以观察到散在的HRS样细胞，这些HRS样细胞与炎症背景无关。

在CHLFL中，HRS 细胞的免疫组化表型与CHL中的有所不同。在本研究中，HRS细胞通常为CD20和BCL6阳性。根据文献，CD20在约20%的CHL病例中表达，通常是微弱的。同样，BCL6在约15%的CHL病例中表达。

CHL和FL曾被认为是两种独立的疾病，其潜在的克隆关系尚不清楚。一些单细胞PCR研究显示，CHL和FL具有克隆相关性。在本研究中，BCL2/IGH同时存在于HRS细胞和FL细胞中，由此可证明，FL和CHL或许有共同的细胞遗传学改变。

参考文献: 

1、Huang Y, Hu S, Larson D P, et al. Composite Classic Hodgkin Lymphoma and Follicular Lymphoma: A Clinicopathologic Study of 22 Cases With Review of 27 Additional Cases in the Literature[J]. The American Journal of Surgical Pathology, 2022, 46(6): 793-800.   2、Küppers R, Sousa A B, Baur A S, et al. Common germinal-center B-cell origin of the       malignant cells in two composite lymphomas, involving classical Hodgkin’s disease and either follicular lymphoma or B-CLL[J]. Molecular Medicine, 2001, 7(5): 285-292.   3、Gonzalez C L, Medeiros L J, Jaffe E S. Composite lymphoma: a clinicopathologic analysis of nine patients with Hodgkin's disease and B-cell non-Hodgkin's lymphoma[J]. American journal of clinical pathology, 1991, 96(1): 81-89.   4、Xiao W, Chen W W, Sorbara L, et al. Hodgkin lymphoma variant of Richter transformation: morphology, Epstein-Barr virus status, clonality, and survival analysis—with comparison to Hodgkin-like lesion[J]. Human pathology, 2016, 55: 108-116.  

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