孙超主任团队解析肝硬化患者中不同脂肪组织成分对多维衰弱的作用

研究背景

在肝病或肝移植领域，衰弱概念的提出目前主要关注躯体衰弱。例如，Lai等人使用了一种基于躯体功能表现的肝脏衰弱指数（LFI），包括握力、“坐-立”计时测试和平衡能力，其赋值与各种不良结局有关。然而，LFI在测量过程中需要患者的积极参与，因此并不适用于住院的急性期和严重失代偿期肝硬化患者。老年医学中对衰弱的定义是指一种多系统器官生理功能储备下降，导致机体应激易感性增加的临床综合征。多维衰弱是由一个或多个生理系统（包括内分泌、肌肉骨骼、神经、心血管和免疫系统等）的紊乱引起的。近期，我们研究团队采用衰弱指数（Frailty Index）来评估整体衰弱，并验证了这一工具在肝硬化患者中的临床实用性。此外，尽管诸多证据支持躯体/多维衰弱与不良结局之间存在关联，但晚期慢性肝病中引起衰弱的危险因素仍待探究。因此，确定衰弱的危险因素，对于描述其病理生理学机制、以及引入新的预防和治疗靶点是至关重要的。

与肌少症不同，脂肪组织异常在肝硬化患者中的临床意义尚未得到广泛证实。Rodrigues等人研究发现，脂肪减少（adipopenia）或低总脂肪指数（TATI）与失代偿期肝硬化进展有关[1]。此外，研究证实低皮下脂肪指数（SATI）是女性肝硬化患者死亡率增加的独立危险因素。但在接受肝移植的患者中，内脏脂肪指数（VATI）与死亡率增加无关。值得注意的是，皮下和内脏脂肪组织是两种不同类型的脂肪组织，两者在解剖位置、脂肪细胞大小、脂肪分解能力、胰岛素敏感性和脂肪细胞因子分泌方面存在显著差异。然而，肝硬化患者中脂肪组织分布与衰弱程度之间的关系尚不明确。基于上述问题，我们课题组试图探究衰弱与失代偿期肝硬化患者多种体成分异常之间的关系，包括BMI、腰围、骨骼肌指数（SMI）、SATI、VATI、TATI和内脏脂肪/皮下脂肪组织面积比率（VSR），相关成果“Dissecting the Contributing Role of Divergent Adipose Tissue to Multidimensional Frailty in Cirrhosis”于2022年4月发表在Journal of Clinical and Translational Hepatology。

研究方法

本研究纳入住院的245例肝硬化患者进行回顾性分析。我们通过收集病史、实验室检查、影像学结果、内镜检查数据和/或肝活检来确诊肝硬化。排除标准：（1）原发性肝细胞癌或肝外恶性肿瘤；（2）入院时存在慢加急性肝衰竭；(3）合并严重肝性脑病；（4）肝移植；（5）拒绝随访。

通过患者近3个月或者住院期间的CT图像，获得并记录SMI、VATI、SATI、TATI和VSR评估指标，多维衰弱（以下简称衰弱）通过衰弱指数评估，该量表属于自测报告式的问卷，涉及工具性日常生活活动能力、体重减轻、身体机能、抑郁、疲劳和社会活动等有关的36个项目，填写10项及以上的问卷视为有效。问卷评分小于0.07的为强壮，0.07-0.38的为衰弱前期，大于0.38的为衰弱，衰弱指数的可靠性和准确性在我们前期的研究中已经得到验证，并且和死亡风险的增加密切相关（图1）。

图1 文章的图片摘要

研究结果

在纳入研究的245名肝硬化患者中，111名为男性，中位年龄63岁（IQR：57，69），衰弱指数、BMI和MELD评分的中位数分别为0.11（IQR：0.06，0.24），24.3 kg/m2（IQR：21.3，27.3）和8.9分（IQR：6.5，11.7）。合并衰弱的肝硬化患者BMI和白蛋白水平较低，总胆红素和肌酐水平较高，Child-Pugh B、C级和腹水占比较高。在体成分方面，合并衰弱患者的SATI和TATI低于非衰弱患者，而VSR和VATI在两者中没有统计学差异。

考虑到脂肪组织的分布存在性别差异，我们研究发现在肝硬化患者中，女性的SATI水平高于男性，而男性VATI水平高于女性。有趣的是，在男性患者中，衰弱患者的SATI和TATI水平低于非衰弱患者 (33.87cm2/m2 vs. 38.13cm2/m2，p=0.0585；81.28cm2/m2 vs. 96.19cm2/m2，p=0.0538)。而在女性患者中，衰弱患者的SATI水平低于非衰弱患者(35.14cm2/m2 vs. 59.74cm2/m2，p=0.0329)；TATI水平也低于非衰弱患者（69.65cm2/m2 vs. 110.00 cm2/m2，p=0.0771），但没有统计学差异。

脂肪组织异常与衰弱指数的相关性

在整个队列中，衰弱指数与VSR呈正相关（rS=0.1710，p=0.0073），与SATI呈负相关（rS=−0.1361，p=0.0332）。当按性别分层时，衰弱指数与男性（rS=0.1896，p=0.0463）/女性（rS=0.1777，p=0.0400）的VSR也存在相关性。在整个队列中，衰弱指数和VATI/TATI之间没有显著的相关性（图2）。

图2 脂肪组织异常与衰弱指数的相关性

衰弱与体成分异常之间的关系

单因素Logistic回归分析显示，年龄、BMI、SATI、TATI、白蛋白、血钠、MELD评分、Child-Pugh分级和腹水是衰弱相关的危险因素（表1）。我们将MELD评分或Child-Pugh分级与脂肪组织分布相关的不同指标进一步组合，建立了四个多因素Logistic回归模型。

模型1显示，在校正BMI和血钠后，年龄（OR=1.059，95%CI：1.008~1.113；p=0.024）、SATI（OR=0.972，95%CI：0.950~0.994；p=0.013）、MELD评分（OR=1.018，95%CI：1.014~1.211；p=0.023）、腹水（OR=6.077，95%CI：1.340~27.560；p=0.019）是衰弱的独立危险因素。

模型2显示，年龄（OR=1.066，95%CI：1.017~1.118；p=0.008）、TATI（OR=0.987，95%CI：0.976~0.998；p=0.019）和Child-Pugh C级（OR=10.773，95%CI：2.149~53.997；p=0.004）是衰弱的独立危险因素。

模型3显示，在校正BMI和血钠后，年龄（OR=1.065，95%CI：1.016-1.117；p=0.009）、SATI（OR=0.972，95%CI：0.952-0.993；p=0.008）和Child-Pugh C级（OR=10.747，95%CI：2.132-54.182；p=0.008）是衰弱的独立危险因素。

模型4显示，年龄（OR=1.059，95%CI：1.008~1.113；p=0.023）、TATI（OR=0.986，95%CI：0.975~0.997；p=0.016）、MELD评分（OR=1.106，95%CI：1.012~1.209；p=0.027）和腹水（OR=6.525，95%CI：1.451~29.343；p=0.014）是衰弱的独立危险因素。

表1肝硬化患者衰弱的单因素和多因素Logistic回归分析

讨论与总结

在这项对失代偿期肝硬化患者的研究中，我们发现SAT与衰弱有很强的关联。既往的研究多聚焦肌少症和衰弱之间的关系，我们团队研究发现脂肪组织分布的异常同样和病理状态下的衰弱密切相关。值得注意的是，在校正了年龄、Child-Pugh分级/MELD评分、BMI和腹水这些因素后，伴有低SATI或继发低TATI的患者出现衰弱的风险增加。因此，阐明引起SATI水平降低的潜在机制可能有助于制定预防甚至治疗衰弱的有效策略。

本研究强调了脂肪组织分布异常在衰弱中的重要性和临床意义，这一发现在不同的疾病人群中已经得到了部分验证。例如，Hawkins等人研究发现，在无论是否感染HIV的老年男性中，VAT水平较高的老年男性更容易出现衰弱。另一项针对成人肺移植患者的研究显示，在校正了年龄、性别、肺活量、BMI和SMI这些因素后，VAT水平过低或过高的患者衰弱风险都增加。此外，Laur等人发现，与衰弱前期相比，衰弱男性的SAT水平显著降低，这也与本研究结果一致[2]。

我们既往的研究结果证实除了传统的肝硬化特异性评分系统和相关并发症（如腹水、肝性脑病等），衰弱也是预测肝硬化患者死亡率的独立危险因素。近期，Wang等人研究发现，无论在代偿期或失代偿期肝硬化患者中，衰弱都是病情进展的独立预测因子，这意味着衰弱可能发生在肝硬化的早期阶段[3]。另一方面，Rodrigues等人指出，低水平TATI与12个月内出现的肝硬化失代偿事件相关；而且脂肪减少相较于肌少症可能是更加显著的早期事件[1]。此外，门静脉高压的严重程度与SATI（r=−0.282，p=0.01）和TATI（r=−0.220，p=0.045）呈负相关，但与VATI或SMI无相关性。结合本研究的结果，我们推测处于早期失代偿的肝硬化患者表现出明显的肌肉丢失之前，SAT丢失可能是加快衰弱进展的内驱因素。

有意思的是，本研究结果表明VATI并不是衰弱的独立危险因素。VAT主要参与肥胖相关的代谢紊乱。从VAT释放的游离脂肪酸和脂肪细胞因子通过门静脉直接输送到肝脏，导致炎症和异常脂质沉积。因此，VAT水平的升高会加重肝硬化患者原本存在的代谢紊乱状态，从而导致衰弱。但是在绝大多数患者，体内SAT是含量最为丰富的脂肪组织类型，对机体代谢起到有益的调控作用。有临床前数据表明，去除皮下脂肪会导致内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗和TNF-α的表达。综上所述，我们发现低SATI可作为脂肪组织分布异常的标志，对此进一步的研究验证无疑是非常必要的。

我们目前对衰弱这种临床综合征的理解还处于早期阶段。低SATI/TATI与衰弱之间的关系在肝硬化的背景下似乎是一个新的发现，可能有以下几个潜在的机制。

首先，SAT在分解代谢状态下提供能量，并负责摄取和储存甘油三酯和游离脂肪酸。低SATI和继发的低TATI可能反映了一种蛋白质-能量营养不良和缺乏能量储备的状态，而营养不良和衰弱已被证明在肝硬化中是相关的。

第二，SAT可产生调节脂质代谢和免疫反应的脂肪细胞因子。脂肪组织功能障碍和慢性全身炎症都是衰弱的病理生理学表现。

第三，Gioia等人发现SAT有助于降低血氨水平同时提高血氨的利用率[4]。而高血氨症能够导致蛋白质合成减少和自噬蛋白水解增加，进而导致肌少症，肌少症的出现同样被证明与衰弱表型相关。

第四，脂肪组织是miRNA的主要储存场所，脂肪miRNA表达与体成分和其功能状态相对应，并能预测不良结局。Chan等人证实，与非衰弱的患者相比，重度衰弱患者miRNA-130b在脂肪组织中的表达降低，且miRNA-130b在脂肪组织中的表达独立于年龄和血清白蛋白水平，能够预测晚期慢性肾脏疾病患者的衰弱状态[5]。

本研究同样存在一定的局限性。首先，本研究属于观察性研究，不能确定脂肪组织分布异常是衰弱的病因、诱因还是结局。其次，本研究是单中心研究，缺乏外部验证。然而，我们初步的结果对于今后多中心研究探讨异常脂肪组织分布与衰弱的关系有启示意义。第三，我们是根据既往的截断值，利用衰弱指数将研究人群粗略地划分为衰弱和非衰弱两组，并通过二元Logistic回归以确定独立的危险因素。第四，以非因果预测为目的的普通逐步回归可能会导致显著性和可信区间与实际不相符。最后，我们没有验证其他营养、炎症和代谢等与脂肪组织异常分布具备直接关系的指标。

综上所述，这项研究首次描述了失代偿期肝硬化患者中不同脂肪组织成分与衰弱之间复杂的关系，并提示低SATI和继发的低TATI与衰弱风险增加相关。阐明SAT与衰弱之间的关联可能有助于描述衰弱的病理生理学特征，对今后开发新的预防和治疗靶点不无裨益。

参考文献

[1] Rodrigues SG et al. Adipopenia correlates with higher portal pressure in patients with cirrhosis. Liver Int 2019;39(9):1672–1681.

[2] Laur O et al. Computed tomography-based body composition profile as a screening tool for geriatric frailty detection. Skeletal Radiol 2021:1–10.

[3] Wang S et al. Frailty is associated with increased risk of cirrhosis disease progression and death. Hepatology 2022;75(3):600–609.

[4] Gioia S et al. The improvement in body composition including subcutaneous and visceral fat reduces ammonia and hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Liver Int 2021;41(12):2965–2973.

[5] Chan GC et al. Adipose expression of miR-130b and miR-17-5p with wasting, cardiovascular event and mortality in advanced chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant 2021:gfab287.

作者简介

毛丽虹

天津医科大学八年制临床医学专业，硕士研究生在读。以第一/共同第一作者身份发表SCI文章8篇，目前研究方向为慢性肝病与营养不良、衰弱和体成分之间的关系，NAFLD的发病机制及干预措施。

专家简介

孙超

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委、2021年度杰出编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会，Frontiers in Pharmacology/ Mediators of Inflammation客座编辑。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章近50篇，他引610余次，h指数14，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

作者：毛丽虹 李超群

审校：姜葵 孙超

作者单位：天津医科大学总医院消化内科；天津市河西医院内科