【中西合璧】电针对抑郁患者失眠的影响——一项随机对照临床试验

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科

摘要

重要性 电针是临床实践中广泛认可的治疗抑郁和睡眠障碍的疗法，但其在治疗抑郁合并失眠的疗效仍不确定。

目的  评估电针作为一种替代疗法对改善抑郁合并失眠患者睡眠质量和精神状态的有效性和安全性。

设计、设置和参与者 2016年9月1日至2019年7月30日，在中国上海的3家三甲医院进行了一项为期32周的盲法（患者和评估者双盲）、随机、假对照的临床试验（8周干预加24周观察性随访）。患者随机接受电针治疗和标准护理、假针灸和标准护理，或仅接受标准护理作为对照。患者年龄为18到70岁，有失眠症，符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版中的抑郁标准。对2020年5月4日至9月13日的数据进行了分析。

干预措施 3组中的所有患者都在精神科医生的指导下接受标准护理，电针组和假针灸组的患者接受真实或虚假的针灸治疗，每周3次治疗，8周共24次。

主要结果和测量方法  主要结果是匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）从基线到第8周的变化，次要结果包括随访12、20、32周时的PSQI；睡眠体动记录仪记录的睡眠参数；失眠严重程度指数；17项汉密尔顿抑郁评分表得分；和自我评价焦虑得分。

结果 在纳入意向性治疗分析的270名患者中（194名女性[71.9%]和76名男性[28.1%]）;平均[标准差]年龄，50.3[14.2]岁，247（91.5%）在第32周完成了所有结果测量，23（8.5%）退出了试验。从基线到第8周，电针组的PSQI平均差异为-6.2（95%CI,-6.9至-5.6）。在第8周，EA组和SA组的PSQI得分差异为-3.6（95%CI,-4.4至-2.8；P<0.001）,EA组和对照组的差异为-5.1（95%CI,-6.0—-4.2,P<0.001）.在干预后24周的随访中，EA治疗失眠的疗效得以持续，显著改善的幼17项汉密尔顿抑郁量表（-10.7[95%CI,-11.8—9.7]）,观察到的8周内电针组的失眠严重程度指数（-7.6[95%CI,-8.5—6.7]）自我焦虑评分得分（-2.9[95%CI,-4.1—-1.7]，睡眠体动记录仪记录的总的睡眠时间（29.1[95%CI,21.5-36.7]分）均P<0.01, 在睡眠唤醒频率方面，组间没有发现差异,没有严重不良反应的报道。

结论和相关性 在这项电针治疗抑郁症患者失眠的随机临床试验中，电针组的睡眠质量在第8周与假电针组或对照组相比显著改善，并持续到第32周。

关键点

问题 电针治疗抑郁症患者失眠的疗效如何？

发现 在这项随机临床试验中，270名失眠和抑郁症患者接受了8周的电针治疗，并进行了24周的观察随访，与标准治疗和单独标准治疗的假针灸相比，标准治疗的电针显著改善了患者的睡眠质量。

意义 这项研究发现，电针配合标准护理显着缓解了抑郁症患者的失眠。

背景

抑郁症是最常见的精神障碍之一，其特征是情绪低落、兴趣丧失、精力减退导致活动减少，全球有2.64亿人受到影响。中国每年有5000多万人(3.6%的人口)患有抑郁症。睡眠障碍是抑郁症患者的突出症状，在中国，64.6%的人报告失眠。抑郁症与睡眠问题存在双向关系。睡眠质量差会导致抑郁的发展，而抑郁会使人更容易出现睡眠问题。与睡眠障碍并存的抑郁症患者比单独患有抑郁症的患者有更高的自杀风险和严重的社会功能障碍。这些共存的疾病很难治疗，而且复发和抑郁复发的风险更大。

失眠的认知行为疗法是一种专注于管理慢性失眠的有效疗法。然而，文化差异和有限的医疗资源阻碍了其在中国的大规模应用。因此，中国人群中抗抑郁药物的处方率持续上升，这引发了人们的担忧。一些具有激活作用的抗抑郁药物在短期治疗期间可能会恶化睡眠。其他具有镇静特性的药物能迅速改善睡眠，但从长远来看，可能会导致过度镇静问题，甚至可能会恶化患者的结局。

中国的许多抑郁症患者还没有得到适当的治疗，许多人对目前的干预措施没有积极回应。未经治疗的抑郁症患病率很高，这表明需要推进一个可获得和易于实施的干预措施。针灸一直被认为是治疗精神疾病和睡眠障碍的一种潜在的有效的非药物方法。先前的一项研究表明，针灸有效地改善了原发性失眠患者的睡眠效果，并延长了总的睡眠时间。一项关于电针治疗抑郁症相关失眠的小规模试验研究发现，在为期12周的研究期间，患者在接受电针治疗后，睡眠质量得到了显著改善。然而，小样本量可能会造成不确定和不可重复性，而且电针治疗的有效时间也是未知的。

这项为期32周的多中心随机临床试验旨在评估电针治疗抑郁症患者失眠的有效性和安全性。此外，我们还调查了电针在治疗失眠和抑郁症方面是否优于假针灸(SA)或标准护理。

方法

研究人群与方案

这项多中心、随机、假对照的临床试验于2016年9月1日至2019年7月30日在上海市中医院、上海市精神卫生中心和上海长海医院进行。这项试验设计此前已发表，该方案已获得上海市中医院伦理委员会的批准，并由一个独立的数据和安全监测委员会监督。所有患者在参与前都提供了书面知情同意书。我们遵循试验报告的统一标准(CONSORT)报告指南和针灸临床试验干预报告标准(STRICTA)指南设计和报告这项试验。

研究人群包括符合以下标准的失眠患者：年龄18至70岁，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)大于7的男性或女性(范围0-21，得分较高表明睡眠质量较差，睡眠障碍更多)，符合精神疾病诊断和统计手册(第五版)抑郁症标准的人，汉密尔顿抑郁量表(HDRS-17)17项评分20至35(范围0-52，分数较高表明抑郁程度较高)，以及在研究开始前四周内持续使用或不定期使用抗抑郁药物的患者。主要排除标准包括器质性疾病、药物或精神障碍引起的继发性抑郁障碍；处于双相情感障碍的抑郁发作期或经历由其他疾病引起的癔症、反应性抑郁症和抑郁综合征；严重的心血管或造血系统疾病或肝肾功能不良；酗酒或药物依赖史；女性怀孕或哺乳；或在过去1年内接受过针灸治疗。

随机化和盲法

符合条件的患者通过在线中央随机系统（上海生物贵德医药科技有限公司）以1:1:1的比例随机化接受EA、SA或标准护理。独立的工作人员建立了电子数据采集软件5.0版（上海生物贵德医药科技有限公司）的数据分析系统，并准备了随机化数据库。

EA组和SA组的病人对组别的分配是保密的，他们在一个封闭的病房接受治疗，治疗期间都戴上眼罩。盲法的成功在8周干预结束时由bang盲法指数来验证。除针灸医生外，其他研究人员包括统计员、结果评估员和数据分析员对小组分配都是盲的，针灸医生没有参与结果评估或数据分析。

研究程序

在中心随机后，患者接受了基线睡眠状态评估，使用PSQI、失眠严重指数(ISI；范围0-28，分数较高表示睡眠质量较差)，并使用HDRS-17进行活动描记和抑郁状态评估。采用焦虑自评量表(范围20-80分，分数越高表示焦虑程度越重)进行焦虑评定，并记录抗抑郁药剂量(如果服用)。用PSQI、ISI、HDRS-17、焦虑自评量表评定患者的睡眠和精神状态。体动记录仪在治疗中期(第4周)和末期(第8周)进行记录。在观察的随访期(12、20和32周)还评估了PSQI和HDRS-17。在整个试验过程中监测不良事件，并在所有评估时间点进行记录。

干预

电针组或假针组患者每周接受3次30分钟的治疗(除周日外，通常每隔一天)，连续8周。所有治疗均由具有至少5年临床经验的有执照的针灸医生进行。共有6名针灸医生(每个中心2名；包括X.Y.和S.Z.)。进行EA和SA，并在试验前接受关于干预方法的标准化培训。采用常规针刺法，取百会（GV20）、神庭(GV24)、印堂(GV29)、安眠(EX-HN22)、神门(HT7)、内关(PC6)、三阴交(SP6)等穴位作为常规针灸方法，真针0.25×25 mm、0.30×40 mm(无锡佳健医疗器械有限公司)，假针0.30×30 mm(Streitberger 假针装置[ASIA-MED GMBH])。

电针组在针刺后采用旋转或提插手法以产生得气感觉。电刺激仪的2个电极(CMNS6-1[无锡佳健医疗器械有限公司])分别连接到GV20和GV29处的针头上，根据患者的耐受性发出连续的波。假针组患者在钝针尖接触皮肤时有刺痛感，但没有插入针头。附近电刺激器的所有指示灯都设置为0，灯打开。针灸穴位的选择和位置显示在补充资料2的eFigure中。对照组使用标准护理(也称为照常治疗或常规护理)。研究人员建议25名接受标准护理的患者在试验期间进行定期锻炼，健康饮食，并控制他们的压力水平。他们被要求继续定期服用抗抑郁药、镇静剂或催眠药。上海精神卫生中心的16名精神科医生(包括X.L.)。指导所有患者的标准护理治疗，并在患者病情发生变化时提供专业建议。

测量

主要结果是干预结束时(第8周)PSQI评分的变化。PSQI是一种广泛使用的问卷，用于评估一个人在过去一个月的睡眠质量，由7个组成部分组成，涵盖7个特定的睡眠特征。次要结果包括HDRS-17和焦虑自评量表评分，提供对患者心理健康状态的主观评估，以及活动数据，包括睡眠效率、睡眠觉醒次数和总睡眠时间，提供对患者睡眠状态的相对客观评估。ISI为夜间和白天失眠的严重程度提供了补充信息。镇静剂的剂量也是次要结果。

任何不良事件，如不良或意外的体征、症状或疾病，与针灸治疗或抗抑郁药物的使用有关，患者和针灸医生都会报告。严重不良事件必须在发生后24小时内向主要研究者和数据与安全监测委员会报告。

统计分析

对2020年5月4日至9月13日的统计分析数据进行分析。样本量的计算基于2016年进行的一项研究22(n=90)，该研究显示，在8周干预后，EA组的平均(标准差)PSQI得分为9.8(3.1)，SA组的平均PSQI得分为13.9(3.2)。假设PSQI差异的优势效应为1.5，α值为0.025，β值为0.1，失访率为10%，则每个单元每组需要30个样本量。因此，这项试验总共需要270名参与者。

所有统计分析均基于随机分配患者的意向治疗原则，显著性水平为单侧P<0.025。对每组患者的基线特征进行描述性分析。对于初步结果，采用线性混合效应模型评估PSQI，该模型考虑了时间和组的交互作用。根据最后一次观测的原则，对缺失的数据进行了替换。采用混合模型对HDRS-17进行评估。对其他指标进行基线调整协方差分析，包括PSQI、ISI、焦虑自评量表、睡眠效率、睡眠觉醒和总睡眠时间。使用Bonferroni校正来解释多重比较。所有统计分析均使用SAS部署向导9.4版(SAS研究所公司)进行的。

结果

患者特征

2016年9月1日至2018年10月1日在3家医院共筛查失眠和抑郁患者415例，270例符合条件的患者入选，其中女性194例(71.9%)，男性76例(28.1%)，平均(SD)年龄50.3(14.2)岁(图1)。患者的人口学和临床特征见表1。随访于2019年7月30日完成。共有247名患者(91.5%)在第32周完成了所有结果测量，23名患者(8.5%)因时间投入、个人问题或不满意的效果而退出研究(EA组7例，SA组9例，对照组7例；干预期20例，24周随访期3例)。在完成8周干预的患者中，电针组83例，针刺组81例，对照组83例。

疗效

表2显示了所有3组的PSQI评分；分析结果以揭示从基线(0周)到24周随访(32周)的变化。在8周的治疗后评估(主要终点)，接受电针治疗的患者的PSQI分较基线平均下降6.2分(95%CI，−6.9至−5.6)。EA组报告的PSQI得分与SA组相比有显著的组间差异，为-3.6分（95%CI，-4.4至-2.8分；P < 0.001），在8周干预期后与对照组相比有-5.1（95%CI，-6.0至-4.2；P < .001）分。3组的PSQI得分趋势见图2。

表3总结了次要结果。与SA组和对照组相比，EA组患者的PSQI在第4周（分别为-1.8[95%CI，-2.5至-1.1]和-2.9[95%CI，-3.5至-2.2]）、12周（分别为-4.5[95%CI，-5.4至-3. 7]和-5.5[95%CI，-6.4至-4.6]），20（-5.1[95%CI，-5.9至-4.4]和-5.5[95%CI，-6.4至-4.7]，分别）和32（-4.7[95%CI，-5.4至-3.9]和-5.0[95%CI，-5.8至4.1]）（P＜.001）。17项汉密尔顿抑郁量表（-10.7 [95% CI, -11.8 至-9.7]）、失眠严重程度指数（-7.6 [95% CI, -8.5 至-6.7]）和焦虑自评表（-2.9[95%CI，-4.1至-1.7]分，在8周的干预期间，EA组观察到总的睡眠时间（29.1[95%CI，21.5至36.7]分钟）（所有的P < .001）。在8周的治疗和24周的随访期间，EA组的HDRS-17抑郁评分明显低于SA组（分别为-5.5[95%CI，-6.8至-4.3]和-5.8[95%CI，-6.8至-4.7]）和对照组（-8.8[95%CI，-10.1至-7.4] 和-5.8[95%CI，-7.1至-4.5]，分别）（所有的P < .001）。在第8周，EA组患者的睡眠效率比SA组高4.2%（95%CI，2.6%-5.8%）（P < .001），而在第4周没有发现明显差异（1.8%（95%CI，-0.2%至3.7%）；P = .15）。在治疗期间，与对照组相比，EA组的失眠严重程度指数和自评焦虑量表得分较低，而且在体动记录仪中记录的总睡眠时间较长；与SA组相比，除了第8周的自评焦虑量表得分，其他结果相似。

在干预期间，3个组的PSQI的7个组成部分的结果在补充资料2的eTable 1中提供。虽然在第4周的习惯性睡眠效率中没有发现组间的显著差异，但在所有其他成分中都发现了显著差异，包括主观睡眠质量（电针 vs 假针, -0.7 [95% CI, -0.8 to -0.5]; 电针 vs 对照, -1.0 [95% CI, -1.2 to -0.8]），睡眠延时（EA vs SA, -0.4 [95% CI, -0.6 to -0.1]; 电针 vs 对照, -0.5[95%CI,-0.7—-0.3，睡眠时间（EA vs SA，-0.5 [95% CI，-0.8 to -0.3]；电针vs 对照组，-0.7 [95% CI，-0.9 to -0.5]）和睡眠干扰（EA vs SA，-0.3 [95% CI，-0.5 to -0.2]；第八周EA vs 对照组，-0.4 [95% CI，-0.6 to -0.3]）（P ≤ 0.004）。然而，在第4周和第8周，睡眠唤醒的组间差异并不明显。

在干预期间，患者的镇静剂剂量的变化列于补充资料2的e表2。EA组中只有1名患者增加了镇静剂剂量，而其他组中有更多的患者被记录为调整其剂量。

安全性

电针组7例(7.8%)和针刺组4例(4.4%)发生与安全针刺相关的不良事件。对照组1例(1.1%)在观察期内出现头痛。两组患者发生不良事件的比例无显著差异(P=0.10)。最常见的针灸相关不良事件是血肿和局部疼痛。试验中没有患者发生严重的不良反应(附录2表3)。

盲法

盲法评定结果(附录二表4)显示，SA组有56例(62.2%)患者错误地猜测了他们的分组(Bang盲法指数，−0.4[95%CI，−0.6至−0.3])，而EA组有15例(16.7%)也猜错了(Bang盲法指数，0.5[95%CI，0.4至0.7])。这表明SA组的致盲程度相对较高。

讨论

我们的多中心随机假对照临床试验发现，与SA和标准护理相比，电针治疗在第8周干预期结束时导致PSQI评分显著降低，并且这种睡眠质量的改善在24周的观察性随访中持续存在。在干预结束时，电针组患者的失眠、抑郁情绪和焦虑症状的严重程度也有较大程度的降低。在试验期间没有报告严重的不良事件，这表明电针可能是一种安全的治疗抑郁症和失眠患者的方法。

在为期8周的干预结束时，观察到EA治疗组的PSQI评分明显下降了6.2分。在观察期结束时，与SA与标准护理组相比，EA与对照组的PSQI得分明显降低3.6分，HDRS-17得分明显降低5.5分，与单独的标准护理相比，PSQI得分降低5.1分，HDRS-17得分降低8.8分。以前的研究表明，最小的临床重要差异是3分以上，从基线到随访6个月，患者的PSQI得分提高了4.4分，表明他们的健康状况有了临床意义的提高。在本试验中，EA与标准护理在临床上是有益的，在治疗失眠方面优于SA和/或标准护理，帮助患者改善心理健康状态。以前的工作表明，在抑郁症持续时间较长的患者中，治疗失眠可能更具挑战性。在本研究中，EA组的平均抑郁症持续时间在基线时比其他2组长，但EA组的睡眠质量仍有明显改善。

在中国，针灸治疗抑郁症和睡眠障碍已有数千年的历史。先前的研究表明针灸对抑郁合并失眠治疗效果不明显。然而，这些发现受到研究设计缺陷的阻碍，包括治疗持续时间较短和不同的穴位处置，以及针灸医生的不同技能。在本试验中，使用电针后，睡眠效率和总睡眠时间显著提高，睡眠觉醒次数有减少的趋势。这项试验包括较长的研究期，有经验的针灸医生，以及在督脉上选择重要的穴位。督脉主治所有阳经，帮助调节体内阴阳平衡，这与大脑功能密切相关。它可以镇静，放松患者，缓解他们的抑郁症状。据我们所知，还没有类似的大型多中心随机临床试验研究电针治疗抑郁症合并失眠的效果。这项严格设计进行的试验为电针作为治疗失眠和抑郁情绪的替代疗法的作用和价值提供了重要的临床证据。

真正的针灸能引起特异性和非特异性效应，而安慰剂针灸只产生非特异性效应。为了减少非特异性效应，理想的安慰剂应该是非侵入性的。我们在本试验中应用了非针刺插入式的Streitberger假装置。我们还评估了盲法，以测试患者在干预结束后是否知道分配的情况。SA组的Bang盲法指数的结果表明患者的猜测方向相反。SA组的患者认为他们采取了真正的针灸治疗，因此SA组的盲法是成功的。然而，该结果也表明，接受EA治疗的患者对他们的分组分配猜测正确，这在一定程度上可能会增加他们的治疗期望，并不可避免地增加安慰剂反应。

局限性

我们的研究有几个局限性。首先，由于治疗程序的原因，针灸师对组别分配并不盲目。为了最大限度地减少单盲法带来的潜在偏差，每个单元的2名独立的针灸医生被指派进行真实和虚假的EA治疗，并坚持任务分离的原则。其次，盲法评估只在干预结束时进行一次，这使得在干预期间无法调整治疗方案。此外，本研究的主要结果是主观的，容易出现报告偏差。客观测量也是通过腕戴式运动仪收集的。然而，由于腕戴式睡眠仪的数量有限，我们只进行了1到2个晚上的睡眠仪评估，这可能无法准确反映长期的睡眠状态。

结论 

这项随机临床试验发现，8周的EA治疗是治疗抑郁症患者失眠的一种有效和安全的替代疗法。我们的研究结果构成了主观和客观的证据，证明了电针加标准护理与假针灸加标准化护理或单独的标准护理相比，在治疗抑郁症合并失眠方面的有效性和安全性。进一步的研究应关注更长的治疗时间和精确的客观结果评估。  

翻译：罗青    

点评：彭生  

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